Разное

Где на ваз 2110 стоят мозги: Чем «думают» ВАЗы: все об ЭБУ на ВАЗ 2110-2112 и их замене

Содержание

Чем «думают» ВАЗы: все об ЭБУ на ВАЗ 2110-2112 и их замене

ЭБУ является основным управляющем модулем в любом автомобиле. Благодаря блоку управления определяются оптимальные параметры для работы силового агрегата, поэтому данный модуль всегда должен работать точно, как часы. Где находится ЭБУ ВАЗ 2110, какие неисправности для него характерны и как поменять устройство при необходимости — об этом мы расскажем ниже.

Содержание

[ Раскрыть]

[ Скрыть]

Описание «мозгов»

Автомобиль ВАЗ 2110 считается первым транспортным средством отечественного автопрома, оснащенным инжекторным мотором. Силовой агрегат управляется при помощи ЭБУ — электронного устройства, который определяет основные параметры работы двигателя в соответствии с сигналами датчиков. По сути, ЭБУ ВАЗ 2110, ВАЗ 2112 или любой другой модели представляет собой «мозги» машины, работа которых влияет на функциональность транспортного средства в целом.

Управляющий контроллер в ВАЗ 2110

В «Десятках», а также ВАЗ 2112 16 клапанов и других моделях, оснащенными системами БОШ 7.9.7 либо Январь 7.2 в головке установлен один винт М6. С этого винта берется масса на катушки зажигания, а масса непосредственно на управляющий модель берется в салоне. Обычно массой служит приваренная шпилька, установленная на кронштейне блока ЭСУД, в частности, за центральной консолью, за левым экраном. В данном случае на кронштейн масса передается через шпильку, которая заварена на моторном щите, посредине. Также следует отметить, что гайка на этой шпильке обычно не затягивается.

Местоположение блока управления

Теперь рассмотрим вопрос места расположения ЭБУ ВАЗ 2110. Это устройство в Десятке расположено под центральной консолью, в ее нижней части, в частности, под контрольным щитком. Для того, чтобы получить доступ к управляющему модулю, следует с пассажирской стороны демонтировать пластмассовую панель, для этого придется воспользоваться отверткой с крестовым наконечником. Сняв накладку, вы увидите множество различных проводов, штекеров, а также предохранительных устройств. Сам контроллер расположен за ними, он прикручен к планке в горизонтальном положении.

Стрелкой указано расположение модуля ЭСУД за центральной консолью

Характерные неисправности: их признаки и причины

Если электронная система управления двигателем дает сбои, это может привести к проблемам в работе силового агрегата. К сожалению, неисправности ЭБУ в отечественных десятках — не редкость, поэтому автовладелец должен знать об основных неполадках, а также причинах их появления.

Для начала рассмотрим симптомы неисправностей:

  1. Нет связи с диагностическим тестером. Если в работе мотора стали появляться проблемы, автовладелец может произвести диагностику работоспособности силового агрегата с помощью тестера или ноутбука. Но если ЭБУ не работает, то при попытке связаться с бортовым компьютером автолюбитель увидит, что связь отсутствует.
  2. На ЭСУД не поступают сигналы о работе форсунок, системы зажигания, топливного насоса, клапана либо датчика холостого хода. Также могут отсутствовать сигналы и с других исполнительных устройств.
  3. Еще один признак — отсутствие реакции на кислородный датчик, контроллер температуры двигателя, датчик положения дроссельной заслонки и другие контроллеры.
  4. Признаком поломки могут служить и механические повреждения устройства. Возможно появление трещин на корпусе в результате сильного механического воздействия, могли перегореть радиоэлементы либо проводники (автор видео о ремонте — Павел Ксенон).

Что касается причин, о неполадки в работе электронного блока управления могут произойти в результате:

  1. Неквалифицированного вмешательства. Такая причина является одной из самых распространенных. Если автовладелец самостоятельно проводит ремонт электрики либо монтирует противоугонную систему или же доверяет это дело неквалифицированным мастерам, в процессе могут быть допущены ошибки.
  2. Часто встречаемая проблема — прикуривание аккумулятора авто от транспортного средства с заведенным мотором. При прикуривании двигатели обоих машин должны быть отключены, в противном случае есть вероятность повреждения «мозгов», это важно помнить.
  3. Еще одна проблема, которая встречается не так часто — это спутывание полярности при подключении автомобильной АКБ. Если вы спутаете плюс с минусом, это может не только повредить блок управления, но и вывести из строя сам аккумулятор, что чревато дорогим ремонтом.
  4. Причина может заключаться в отключении клемм АКБ при запущенном моторе.
  5. Также блок управления может выйти из строя в результате включения стартерного узла с отключенной силовой шиной.
  6. Вывести систему управления двигателем может случайно попавший на датчик либо проводку транспортного средства электрод в ходе выполнения сварочных работ.
  7. Одна из самых серьезных проблем — попадание воды на ЭБУ. При попадании жидкости в устройство может «накрыться» сама плата.
  8. Обрыв на участке электроцепи либо замыкание проводки.
  9. Также причиной могут служить неисправности в работе высоковольтной составляющей системы зажигания. К примеру, поломка ЭБУ может быть спровоцирована отказом работоспособности катушки, высоковольтных кабелей, распределительного механизма и т.д.
Распиновка контактов на контроллере

Инструкция по снятию и замене ЭБУ

Необходимость демонтажа блока ЭСУД 16 клапанного двигателя десятки возникает в случае необходимости проведения ремонта при выявлении неисправностей. Сам процесс ремонта будет зависеть от того, что конкретно произошло в работе ЭБУ. К примеру, если окислились контакты на разъеме модуля, то блок необходимо демонтировать для их зачистки или замены. Если причина кроется в повреждении корпуса, то устройство нужно снимать для замены, если же внутрь попала вода, то модуль следует снять для того, чтобы высушить. Только после того, как вы просушите блок, его можно будет протестировать.

В том случае, если проблема кроется в работоспособности платы и некоторых выгоревших элементах, то ее можно попытаться отремонтировать самостоятельно, перепаяв некоторые компоненты. Но мы бы все же порекомендовали обратиться за помощью к специалистам, особенно, если никогда ранее вы не сталкивались с подобной задачей (автор видео о ремонте управляющего контроллера — Вячеслав Чистов).

Инструменты

Чтобы произвести замену модуля, вам потребуется:

  • торцевая головка на 10;
  • рукоятка для трещотки;
  • крестообразная отвертка.

Последовательность выполнения работы

Перед демонтажем устройства следует отключить минусовую клемму от аккумулятора авто:

  1. Транспортное средство необходимо поставить на ровную поверхность, без склонов, при этом нужно поставить авто на стояночный тормоз.
  2. Следующие этапы работы выполняют в салоне авто. Вам необходимо осторожно отключить разъем с проводами от блока управления, но перед этим следует отсоединить защелку.
  3. Когда вы доберетесь непосредственно до контроллера управления силовым агрегатом, с помощью ключа нужно будет выкрутить две гайки, которые фиксируют модуль на планке.
  4. После того, как эти гайки будут выкручены, нужно будет немного сдвинуть саму планку в правую сторону, это позволит высвободить ее из зацепления.
  5. Выполнив эти действия, управляющий контроллер можно будет демонтировать. Если вы производите замену устройства, то при поломке следует произвести замену модуля на аналогичный, который и был установлен. То есть если у вас стоял ЭБУ Январь 7.2, то ставится такой же модуль. Если блок подлежит ремонту, то его следует отремонтировать, после чего установить на место. Процедура монтажа выполняется аналогичным образом, только в обратной последовательности.

Не занимайтесь ремонтом блока управления, если вам никогда ранее не приходилось сталкиваться с такой задачей!

Фотогалерея «Как правильно демонтировать ЭБУ»

 Загрузка ...

Видео «Отсутствие искры и перегорание предохранителя — ремонтируем ЭБУ»

Как быть, если отсутствует искра, при этом постоянно перегорают предохранители — на видео ниже показан процесс ремонта управляющего контроллера в гаражных условиях (автор видео — канал Авто Практика).

Неполадка электронного блока управления двигателем (ЭБУ, ЭСУД, контролёр)

         Электронный блок управления двигателем, сокращенно (ЭБУ, ЭСУД, контролёр)         представляет собой электронное устройство, которое используя различные сигналы от датчиков двигателя, управляет составом и количеством подаваемого топлива в двигатель. Имея встроенную систему диагностики, он может распознавать неполадки в работе системы, предупреждая о них водителя через контрольную лампу (Check engine). Кроме того, он хранит диагностические коды, указывающие области неисправности, чтобы помочь специалистам в проведении ремонта.

 

Признаки неисправности Электронного блока управления двигателем:

- Отсутствие сигналов управления форсунками, зажиганием, бензонасосом, клапаном или механизмом холостого хода, другими исполнительными механизмами.

- Отсутствие реакции на Лямбда - регулирование, датчик температуры, датчик положения дроссельной заслонки и т. д.
- Отсутствие связи с диагностическим прибором.
- Физические повреждения (сгоревшие радиоэлементы, проводники).

Электронный блок управления двигателем (ЭБУ, ЭСУД, контролёр) Вы можете приобрести у нас !

НЕ ТОРМОЗИ  -  ПОКУПАЙ ДЕШЕВЛЕ ! ! !


Причины возникновения неисправностиЭлектронного блока управления двигателем:

1. Неквалифицированное вмешательство в электрику автомобиля при установке сигнализаций и проведения ремонта.
2. "Прикуривание" от машины с работающим двигателем.
3. "Переполярность" при подключении аккумуляторной батареи.
4. Снятие клеммы аккумуляторной батареи на работающем двигателе.
5. Включение стартера с отсоединенной силовой шиной;
6. Попадание электрода при проведении сварочных работ на датчики или проводку автомобиля.
7. Попадание воды в ЭСУД.
8. Обрыв или замыкание проводки.
9. Неисправность высоковольтной части системы зажигания: катушки, провода, распределитель

         Диагностика ЭБУ представляет собой чтение ошибок, записанных в памяти контролёра. Чтение выполняется с помощью спец оборудования: ПК, шлейф и т.д. через диагностическую К-линию. Так же можно обойтись и бортовым компьютером, который имеет функции чтения ошибок ЭСУД.

         Контроллер ЭБУ хранит диагностические коды, указывающие области неисправности, чтобы помочь специалистам в проведении ремонта.

Если ЭСУД вышел из строя вследствие возникшей проблемы в электропроводке или исполнительном механизме, простая замена может ничего не дать, кроме двух, трех и т.д. сгоревших блоков.

         Чтобы узнать, какой контролер стоит на вашем автомобиле, придётся снять боковой каркас консоли панели приборовавтомобиля . Запомнить номер вашего ЭБУ и найти его среди представленных таблиц.

 

Электронный блок управления двигателем (ЭБУ, ЭСУД, контролёр) Вы можете приобрести у нас !

НЕ ТОРМОЗИ  -  ПОКУПАЙ ДЕШЕВЛЕ ! ! !

 

Вам, так же будет полезна информация : Разновидности электронных систем управления двигателем ЭСУД (ЭБУ, контролёров), которые устанавливаются на разные модели автомобиля семейства ВАЗ.

Вам, так же будет полезна информация : Как самостоятельно заменить электронный блок управления двигателем (ЭБУ, ЭСУД, контролёр) на автомобиле семейства ВАЗ.

Если не нашли интересующий Вас ответ, то задайте свой вопрос! Мы ответим в ближайшее время.

Не забудьте поделиться со своими друзьями и знакомыми найденной информацией, т. к. она им тоже может понадобится — просто нажмите одну из кнопок социальных сетей.

Где находится разъем иммобилайзера ваз 2110

В этой статье автоэлектрик Алексей Молотов отвечает на вопрос «Где находится разъем иммобилайзера ваз 2110?».

Предостережение: ключи придется прописывать!

Прочтите и проанализируйте то, что указано ниже:

Обычно все заканчивается тем, что сервисный режим успешно отключают, но прописать ключи забывают. И тогда остается пользоваться одним ключом – обучающим. Что плохо.

Ответьте себе на вопрос, включен ли иммобилайзер в действительности:

  1. Нужно отключить зажигание;
  2. К сигнализации, то есть к блоку АПС должны поступать сведения о закрытых дверях;
  3. Подсветка салона погаснет;
  4. Светодиод иммобилайзера будет мигать с частотой 0,4 Гц, но если система еще не активирована, длительность импульсов составит полсекунды.

Если активация была выполнена, можно наблюдать короткие импульсы – их длительность равна 0,1 секунды.

Если штатная система не активна, она не препятствует работе сигнализации с автозапуском. И тогда установка сервисного режима не имеет смысла.

Включение и отключение АПС-4

Конечно, тут мы рассматриваем, как включается режим Valet. Задействовать его будет легко:

Сейчас будет сказано, как именно.

  1. Убирают брелок, затем в течение 10-ти секунд включают зажигание;
  2. Не дожидаясь звукового сигнала, зажигание выключают через 2 секунды;
  3. Следует сигнал зуммера.

Допустим, режим Valet нужно выключить. Тогда понадобится взять обучающий брелок, а заодно надо захватить брелоки, используемые для снятия с охраны. Действия проводят в последовательности:

Установка, то есть включение охранного режима было выполнено полностью. Но, не спешите.

Для любой автосигнализации, где используется односторонний код, характерно такое явление, как потеря синхронности работы элементов (блоков). Когда речь идет об иммобилазере ВАЗ, имеется в виду вот что: теряют синхронизацию блоки ЭБУ и АПС.

Выполним процедуру ресинхронизации:

Советы по установке обходчика

  1. Покупной обходчик включают в разрыв петли считывателя. Другой вариант исключается.
  2. Добавочную антенну можно изготовить своими руками. Она должна соответствовать той антенне, которая установлена в считывателе ВАЗ (410 мкГн, 25 Ом).

Рассмотрим, как подключить обходчик, купленный в магазине:

Черный провод, показанный на схеме, идет к управляющему выходу сигнализации.

Обычно приобретают устройство, не совместимое с включением в разрыв штатной петли. Комментарии здесь излишни. Допускают и ошибки при установке: в обходчике BP-5 используют клеммник XS4 вместо XS3 и т.д.

Перенос антенны на замок

Штатный считыватель, установленный на консоли Лады 2110, можно легко перенести на замок зажигания. Диод при этом не меняют, а вот антенну приходится переделывать:

Самодельная катушка должна содержать 110-120 витков. Ее закрепляют под крышкой замка и подключают вместо штатной антенны.

Как отвязать ЭБУ от АПС

Иммобилайзер для ВАЗ-2110 — это устройство, предназначенное для блокировки запуска двигателя с системой впрыска топлива. Оно обеспечивает основную защиту автомобиля от угона.

Как работает

Это устройство работает вместе со штатным контроллером системы впрыска топлива. Иммобилайзер ВАЗ подключается к последнему в разрыв К-линии между ЭБУ и диагностическим разъемом. Для разблокировки охранного устройства используется ключ, содержащий специальную метку. Она излучает зашифрованный код доступа.

В индикатор состояния встроена катушка, которая принимает сигнал транспондера, встроенного в ключ. Если последний был распознан автомобильным противоугонным устройством, то оно передает по К-линии на контроллер разрешающий сигнал. Для разблокировки иммобилайзера требуется поднести ключ к индикатору состояния. Если инициализация прошла, то иммобилайзер разрешит завести двигатель. В противном случае контроллер по сигналу от охранного блока отключит систему зажигания и электробензонасос.

Где находится

Как отключить иммобилайзер ВАЗ-2110

Отключить иммобилайзер на ВАЗ-2110 можно несколькими способами. В результате он не будет препятствовать запуску мотора, и отпадет необходимость прикладывать специальный ключ, необходимый для снятия блокировки этого охранного устройства.

Штатной охранный блок нужно выключить по нескольким причинам:

  • конфликт с установленной автовладельцем сигнализацией;
  • внезапное срабатывание охранного устройства или отсутствие реакции на рабочий ключ, приводящее к невозможности завести двигатель;
  • заводской брак или выход из строя охранного устройства;
  • рассинхронизация кодов иммобилизатора и электронного блока;
  • ложные срабатывания при разрядке аккумулятора или при использовании мобильного телефона и прочих радиоэлектронных устройств.

Еще одна причина, по которой нужно отключать штатное охранное устройство на ВАЗ-2110 — это сложность использования процедуры альтернативного запуска при помощи ввода пароля педалью акселератора, поскольку при ее выполнении можно легко ошибиться, а количество попыток неверного ввода кода ограничено.

Этот способ отключения иммобилайзера ВАЗ самому без прошивки заключается в разрыве связи между этим устройством и контроллером СУД. Чтобы отключить иммобилайзер путем обрезки проводов, следует снять боковую накладку передней панели. Затем от устройства отключается соединитель, и вынимается штекер.

На последнем нужно найти контакты под номерами 9 или 9.1 и 18, согласно схеме подключения. Первый провод (с контакта 9 иммобилизатора) идет к штатной колодке диагностики, а второй (с контакта 18 иммобилизатора) — к К-линии контроллера. Их следует отрезать на некотором расстоянии со стороны разъема и зачистить. Для отключения электропитания от охранного блока необходимо перерезать провод, идущий к контакту 6 на колодке.

Контакты 9 и 18 на колодке охранного устройства следует соединить напрямую перемычкой. А концы отрезанных проводов, идущих к основному жгуту автомобильной проводки, нужно соединить. В результате будет восстановлена целостность К-линии между контроллером и диагностической колодкой. После этого иммобилайзер перестанет блокировать запуск двигателя благодаря тому, что К-линия контроллера управления двигателем будет отключена от охранного блока.

Чтобы обойти иммобилайзер и полностью убрать защиту с помощью перепрошивки и очистки памяти контроллера, потребуется ноутбук или другой переносный компьютер с подходящей программой, адаптер для связи с контроллером или программатор с паяльником. Вначале следует вынуть контроллер и определить, каким образом установлена микросхема перезаписываемой памяти (EEPROM). Если она вставлена через разъем, то ее можно вынуть и установить в программатор.

Затем на компьютере запускается приложение, создается резервная копия штатной прошивки и выполняется запись требуемых кодов или загрузка в EEPROM новой микропрограммы. Можно перепрограммировать контроллер для отвязки от иммобилайзера и с помощью адаптера. Для этого необходимо убедиться в том, что оба устройства подсоединены к общему минусовому проводу. В этом случае для перепрошивки используется программное обеспечение CombiSet или CombiLoader, доступное для Windows.

Выполнить обход иммобилайзера можно и без ноутбука. Для этого нужно вместо штатной микросхемы нужно установить специальный чип, содержащий микропрограмму по сбросу EEPROM. После этого включается зажигание на несколько секунд. Память будет очищена, в результате чего запуск двигателя без иммобилайзера перестанет блокироваться.

Можно также установить новый чистый контроллер, рассчитанный на работу без использования иммобилайзера. Это нужно делать и в том случае, если запуск двигателя ВАЗ-2110 блокируется после обрезки проводов из-за того, что ЭБУ перестал получать сигналы от иммобилайзера, а возможность перепрошивки отсутствует.


Опытные автолюбители прекрасно знают, что идеальными для автомобилей ВАЗ являются иммобилайзеры марки АПС – модели 4 и 6. Более современные системы для блокировки двигателя и других частей автомобиля тоже могут быть установлены на ВАЗ 2110, 2112, 2111, но при этом нужно обращать внимание на показатели совместимости с транспортным средством. Отключить иммобилайзер из-за поломки или с целью установить другой на ВАЗ 2110, 2112, 2111 может каждый владелец этого транспорта, но для этого необходимы некоторые специальные знания и именно о них сейчас будет идти речь.

Иммобилайзера на Ваз 2110 – особенности работы, внешний вид, способы отключения

Множество современных охранных устройств – это именно то, что нужно каждому автомобилисту. Владельцы транспортных средств, имея возможность выбора, смогут подобрать для своей машины любой марки надёжное и продуктивное охранное устройство. Если вспоминать о транспортных средствах ВАЗ 2110, 2111 и 2112, то можно сказать что на протяжении длительного периода для них использовались только иммобилайзера апс. Сейчас можно покупать и другие модели, но необходимо проверять их на совместимость с транспортным средством. Иммобилайзер на ВАЗе работает по стандартному принципу и его отключение должно производиться таким же путём. Более подробно об этом будет рассказываться прямо сейчас.

Как выглядит иммобилайзер для ВАЗ 2110 и где его устанавливают

Штатные иммобилайзера для ВАЗ 2110, 2112 и 2111 выглядят одинаково. В отличие от современных иммобилайзеров миниатюрных размеров, они выглядят достаточно большими, но это не мешает спрятать основной блок от посторонних глаз. Целая система состоит из нескольких частей, а именно:

  • основной рабочий блок;
  • блокировочные реле;
  • светодиодная лампочка;
  • стандартные ключи;
  • стандартный набор рабочих проводов.

Вместе с иммобилайзером, пользователь получает инструкцию по эксплуатации и установке. Инструкция поможет самостоятельно установить иммобилайзер и если возникнут проблемы понять, в чём состоит их суть. Основной блок имеет форму прямоугольника и специальный разъем для подключения системы проводов. Без знания механики и электрики автомобиля, водителю будет очень сложно отключить иммобилайзер, а ещё сложнее извлечь его из автомобилей ВАЗ 2110, 2111 и 2112.

Устанавливают основной блок иммобилайзера за магнитолой или приборной панелью, лампочку оставляют в салоне, на видном месте. Реле блокировки необходимо установить на ту систему транспортного средства, которую и будет блокировать иммобилайзер. При подключении проводов, владелец ВАЗа должен постараться их максимально замаскировать, но даже если злоумышленнику удастся их оборвать, он не сможет завести автомобиль.

Каким образом работают иммобилайзера на автомобилях ВАЗ 2110, 2112, 2111

Основные особенности у всех иммобилайзеров одинаковые, а дополнительные возможности отличаются друг от друга. Поскольку речь идёт о штатном иммобилайзере ВАЗ 2110, то он обладает следующими возможностями и функциями:

  • при попытке угона создаёт электрические помехи, которые мешают двигателю исправно исполнять свою
    работу;
  • блокирует все системы движения автоматически и полностью;
  • может подключаться к замку капота, управлять закрытием или отпиранием дверных замков;
  • присутствует возможность аварийного отключения системы и её постановки на режим сервисного обслуживания.

Штатной иммобилайзер не даёт возможности владельцу ВАЗа подключать дополнительные реле блокировки или использовать много ключей для управления системой.

Охрана отключается только в том случае, если владелец транспортного средства открывает машину и при нём находится ключ иммобилайзера. Система мгновенно опознаёт этот ключ и даёт команду о прекращении режима охраны. Иммобилайзер и его ключ – это единая система, но работают они по отдельности, что очень удобно.

Чем воспользоваться для отключения иммобилайзера и как это работает

Профессионалы отключают иммобилайзера на всех автомобилях при помощи специального программного обеспечения, но это процесс достаточно сложный. Для того, чтобы произвести отключение иммобилайзера ВАЗ 2110, 2111, 2112 не достаточно просто знать где находится основной системный блок, ведь просто вытащить его, без предварительных действий по отключению невозможно.

Если иммобилайзер отлично работает или в нём выявлены какие-либо неисправности, отключить эту охранную систему ВАЗа можно следующими способами;

  • при помощи набора специального кодового шифра;
  • используя чип из ключа иммобилайзера;
  • имея систему киллер;
  • пользуясь обходчиком или эмулятором;
  • при помощи компьютерной программы, которая работает с указанными марками авто.

Каждый иммобилайзер имеет свой уникальный код, если его ввести на приборной панели – система деактивируется. Всё просто, но не очень. Этот шифр может скрываться в чипе ключа, пластиковой карте или внутри системного блока, человек может его просто забыть. Если способом введения кода не удаётся воспользоваться, для того чтобы отключить иммобилайзер нужно переходить к следующему действию.

Отключение при помощи чипа состоит из следующих этапов:

  • необходимо аккуратно разобрать ключ и вытащить из него чип;
  • обнаружить где находится антенна и примотать чип иммобилайзера модели 4, 6 или 16 к ней при помощи изоленты;
  • подождать реакции системы;
  • найти основной блок, его разъем и вытащить оттуда провода;
  • продолжить демонтаж системы.

Если так иммобилайзер отключить не вышло, водителю следует использовать обходчики, эмуляторы и киллеров. Крайний случай – компьютерная программа или обращение за помощью специалистов. При отключении клапанов стоит вести себя осторожно. В разъем иммобилайзера может быть подключено до 16 проводов. В произведении отключения иммобилайзера на ВАЗ 2110, водителю поможет инструкция.

Лучше будет, если отключением иммобилайзера займётся специалист, но если водитель немного разбирается в охранных системах и автомобилях ВАЗ, он может это делать самостоятельно, независимо от того подключено к системе 7 проводов или 16.

типов, принцип работы и диагностика

Автомобиль ВАЗ-2114 оснащен современным инжекторным двигателем. Работой силового агрегата полностью управляет компьютер (электронный блок управления двигателем или «мозги» машины). Именно он отвечает за своевременную подачу топлива в коллектор, искры для воспламенения смеси, он отвечает за стабильную работу мотора на всех режимах. Давайте узнаем, как работают «мозги» ВАЗ-2114, какие они бывают, где находится ЭБУ, с какими неисправностями может столкнуться владелец, как диагностировать этот прибор.Эта информация будет полезна каждому автовладельцу.

Описание

В качестве основного устройства ЭБУ ВАЗ-2114 используется микропроцессор. Его основная задача - полностью контролировать все системы двигателя при его запуске и при работе в разных режимах и при разных нагрузках.


По определенному алгоритму электронная система собирает все данные с датчиков в единое целое, а затем обрабатывает их. «Мозги» ВАЗ-2114 работают с этими данными, чтобы адекватно реагировать на любые изменения в системах автомобиля, а затем настраивать работу всех систем на стандарт, установленный производителем.


Электронный блок управления также управляет исполнительными механизмами в автомобиле. Это система вентиляции, питания, зажигания, диагностики, а также холостого хода.

Структура памяти ЭБУ

«Мозги» ВАЗ-2114 характеризуются трехступенчатой ​​системой памяти. Каждый каскад отличается наличием отдельных рабочих модулей. Рассмотрим их подробнее:

  • Каскад ОЗУ - привычное слово для тех, кто разбирается в устройстве и принципе работы ПК.Функции RAM (оперативной памяти) в данном случае тоже не новы. Вышеупомянутый каскад представляет собой блок обычной оперативной памяти, в котором обрабатываются текущие рабочие сеансы.
  • Блок СППЗУ (программируемая постоянная память) - долговременная память в ЭБУ ВАЗ-2114. Система содержит данные о том, когда водителю необходимо пройти техобслуживание. Здесь также хранятся топливные карты, предыдущие калибровки и алгоритмы управления. Также в этом блоке «мозгов» ВАЗ-2114 сохранена основная прошивка.Информация в этом каскаде никогда не будет стерта. Если проводить аналогию с компьютером, то это устройство для постоянного хранения данных, отсюда их никогда не уберут. При перепрошивке мозгов здесь вносятся изменения.
  • Следующий каскад - это EEPROM (электрически программируемое запоминающее устройство). Это отдельный модуль. Его основная функция - контроль работы противоугонных систем. В разделе хранятся кодировки, пароли, методы и особенности синхронизации информации между СППЗУ и иммобилайзером в машине.Если вдруг по какой-то причине пакеты данных не совпадают, двигатель автомобиля не запустится.

Каждый модуль представляет собой отдельный блок. Соединения между ними производятся так же, как на материнской плате компьютера.

Где находится блок управления

По конструктивным особенностям автомобиля «мозги» ВАЗ-2114 находятся под торпедой. Чтобы демонтировать электронный блок для ремонта или перепрошивки, необходимо предварительно разобрать тоннель. Это можно сделать, открутив несколько винтов от пассажирского сиденья.Оттуда очень удобно забирать саму пластиковую панель. Когда разборка будет завершена, вы увидите отверстие, через которое они легко доберутся до компьютера. Он установлен на металлическом фиксаторе.


Далее для окончательного демонтажа устройства необходимо удерживать защелку и подпереть блок управления. После этого откручиваем болт и осторожно вытаскиваем корпус блока управления. Заранее отключите бортовую сеть автомобиля.

Короткие замыкания - враги любых электронных устройств.Но этот автомобиль - особый случай. При демонтаже необходимо снимать не только массу, но и плюсовую клемму. Компьютер дорогой, очень чувствителен к короткому замыканию.


Нужно быть готовым к тому, что на подержанной машине иногда может отсутствовать ЭБУ в штатном месте. Где «мозги» ВАЗ-2114, если они не в нужном месте? Хозяину придется искать этот блок.

Типы ЭБУ

ВАЗ-2114 - машина уже довольно старая.Но время для модели прошло не зря. Инженеры и электронщики постоянно работают над улучшением своего детища. Это касается и блока управления. Всего было выпущено восемь поколений ЭБУ. Они различались не только своими техническими характеристиками, но и производителем.

Владельцу может быть интересно, какие «мозги» у ВАЗ-2114. Чтобы узнать это, достаточно визуально взглянуть на корпус блока. Имеет маркировку. В нем закодирован номер модели компьютера.Достаточно сравнить написанное на блоке с заводскими таблицами. Тогда становится понятно, что установлено в машине.

Январь-4 и GM-09

Если ЭБУ имеет маркировку 2114-141020-22, то это модель от 4 января. Если последние символы 10, 20, 20, 21, значит, автовладелец имеет дело с блоком управления GM-09. Это самые первые версии ЭБУ для этих автомобилей. Эти блоки оснащались машинами до 2003 года. Они отличаются между собой некоторыми датчиками по стандарту ЕВРО-2.На рынке такие «мозги» можно купить по цене до шести тысяч рублей.



Bosch M1.5.4, «Ительма 5.1», «Январь 5.1»

Если на автомобиле установлена ​​прошивка Bosch, то на корпусе можно увидеть следующие символы - 21114-1411020. Если номера 2114-1411020-70, 71, то это Ительма. Если последняя цифра 72, то это 5.1 января. Это блоки второго поколения, которые представляют собой уже более универсальные решения, которые встречаются на ВАЗ-2113 и 2115.

Что касается принципа работы «мозгов» ВАЗ-2114 с 8 клапанами, то ЭБУ полностью идентичен. Эти агрегаты устанавливались на машины даже после 2013 года, так как устройство было очень удачным. После 2013 года модификацию «Январь 5.1» начали выпускать в трех вариантах. Основными отличиями был контроль впрыска. ЭБУ от Ительма и Январь 5.1 можно купить сегодня по цене от восьми тысяч рублей. ЭБУ Bosch устанавливались в основном на экспортные автомобили, но предлагаются они примерно по той же цене.

Bosch M 7.9.7 и Январь 7.2

«Январь» устанавливалась на большое количество моделей, в зависимости от размера двигателя и типа оборудования. Например, на восьмиклапанный двигатель объемом 1,5 литра устанавливались ЭБУ Avtel на 81 и 81 час. Те же мозги, но от Ительмы отметились 82 и 82 часами. Бош ставился на экспортные автомобили. Маркировка таких ЭБУ следующая: 80 и 802 для стандарта EURO-2 и 30 для стандарта EURO-3.

Блоки управления Bosch 30-й серии также были установлены на 1.6-литровые силовые агрегаты. Поскольку программное обеспечение изначально разрабатывалось для объема 1.5, наблюдались существенные сбои или система полностью выходила из строя. Поэтому позже выпустили особую комплектацию с маркировкой 31h.

Автомобили, выпускаемые для внутреннего рынка с двигателем 1,6, комплектовались блоками от «Автел» и «Ительма». Первые серии от Avtel были отмечены 31. Она характеризовалась теми же ошибками, что и серия Bosch 30. Позже недочеты были исправлены в версии 31h.Из-за проблем конкурентов автовладельцы предпочли блоки Itelma. Успешная серия вышла под лейблом 32.


Стоимость нового блока этих поколений сейчас составляет примерно восемь тысяч рублей. Если вам нужен агрегат, который был в эксплуатации, то на авторынке его можно найти по цене до четырех тысяч рублей.

«Январь 7.3»

Данная модель производства компании Itelma имеет маркировку 11183-1411020-02 с прошивкой «мозгов» ВАЗ-2114 Евро3.«Автел» выпускал ЭБУ по стандарту «Евро 4». Это поколение сейчас самое распространенное. Им оснащались все восьмиклапанные автомобили, выпущенные после 2007 года. Новые блоки этой серии можно будет приобрести по цене от восьми тысяч рублей.

Методы диагностики электронного блока

Поскольку машина бытовая, различные поломки и неисправности - довольно частое явление. Если загорается «чек», то без использования специальных диагностических приборов не обойтись. Даже при наличии устройства на диагностику потребуется время.


Большинство владельцев хвалят устройство ELM-327. Он прост в использовании и позволит стереть ошибки из памяти компьютера, а также прошить «мозги» на ВАЗ-2114. Большинство автовладельцев сразу удаляют его, если он есть. Но это неправильный подход. Нет ни одной ошибки, которая могла бы возникнуть просто так.

Если их снять, машина не выйдет в полную работоспособность. К тому же снятие симптомов может привести к более плачевным последствиям. Но бывает и так, что компьютер вообще не отвечает на запросы диагностического оборудования и выдает ошибку, которую невозможно найти.В этом случае осмотрите корпус на предмет повреждений, затем проверьте предохранитель и блок на предмет перегрева. В случае серьезных механических повреждений и деформации электронное устройство подлежит замене.



Заключение

Мы изучили, что такое «мозги» на ВАЗ-2114, и изучили, какие функции они выполняют. Как видите, компьютер - это основная электрическая часть в автомобиле, от состояния которой зависит работа двигателя и всех остальных узлов.

За пределами внутричерепного давления: оптимизация мозгового кровотока, доставки кислорода и субстрата после черепно-мозговой травмы | Анналы интенсивной терапии

  • 1.

    Патель Х.К., Менон Д.К., Теббс С., Хоукер Р., Хатчинсон П.Дж., Киркпатрик П.Дж.: Специалист по нейрокритической помощи и исход от травмы головы. Intensive Care Med 2002, 28: 547–553. 10.1007 / s00134-002-1235-4

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 2.

    Штейн С.К., Георгофф П., Меган С., Мирза К.Л., Эль Фалаки О.М.: Взаимосвязь агрессивного мониторинга и лечения с улучшенными исходами при тяжелой черепно-мозговой травме. J Neurosurg 2010, 112: 1105–1112. 10.3171 / 2009.8.JNS09738

    Статья PubMed Google Scholar

  • 3.

    Чеснут Р.М., Темкин Н., Карни Н., Дикмен С., Рондина С., Видетта В., Петрони Г., Лухан С., Приджон Дж., Барбер Дж., и др. .: Испытание мониторинга внутричерепного давления при черепно-мозговой травме. N Engl J Med 2012, 367: 2471–2481. 10.1056 / NEJMoa1207363

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 4.

    Маас А.И., Стоккетти Н., Баллок Р: Умеренная и тяжелая черепно-мозговая травма у взрослых. Lancet Neurol 2008, 7: 728–741. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70164-9

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 5.

    Баума Г.Дж., Муйзелаар Дж. П., Бандох К., Мармару А: Динамика артериального давления и внутричерепного давления-объема при тяжелой травме головы: взаимосвязь с церебральным кровотоком. J Neurosurg 1992, 77: 15–19.10.3171 / jns.1992.77.1.0015

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Jaeger M, Dengl M, Meixensberger J, Schuhmann MU: Влияние оптимизации церебрального перфузионного давления на оксигенацию тканей головного мозга после черепно-мозговой травмы на основе реактивности цереброваскулярного давления. Crit Care Med 2010, 38: 1343–1347.

    PubMed Google Scholar

  • 7.

    Scalfani MT, Dhar R, Zazulia AR, Videen TO, Diringer MN: Влияние осмотических агентов на региональный церебральный кровоток при черепно-мозговой травме. J Crit Care 2012, 27: ​​ 526. e527–512

    PubMed Central Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Coles JP, Steiner LA, Johnston AJ, Fryer TD, Coleman MR, Smieleweski P, Chatfield DA, Aigbirhio F, Williams GB, Boniface S, et al .: Уменьшает ли индуцированная гипертензия церебральную ишемию в травмированном мозге человека? Мозг 2004, 127: 2479–2490. 10.1093 / brain / awh368

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 9.

    Bouzat P, Francony G, Declety P, Genty C, Kaddour A, Bessou P, Brun J, Jacquot C, Chabardes S, Bosson JL, Payen JF: Транскраниальная допплерография для скрининга пациентов с легкой и черепно-мозговая травма средней степени тяжести. Нейрохирургия 2011, 68: 1603–1609. обсуждение 1609–1610 10.1227 / NEU.0b013e31820cd43e

    Статья PubMed Google Scholar

  • 10.

    Vajkoczy P, Roth H, Horn P, Lucke T., Thome C, Hubner U, Martin GT, Zappletal C, Klar E, Schilling L, Schmiedek P: Непрерывный мониторинг регионального мозгового кровотока: экспериментальный и Клиническая проверка нового термодиффузионного микрозонда. J Neurosurg 2000, 93: 265–274.10.3171 / jns.2000.93.2.0265

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 11.

    Muench E, Horn P, Bauhuf C, Roth H, Philipps M, Hermann P, Quintel M, Schmiedek P, Vajkoczy P: Влияние гиперволемии и гипертонии на регионарный церебральный кровоток, внутричерепное давление и мозг оксигенация тканей после субарахноидального кровоизлияния. Crit Care Med 2007, 35: 1844–1851. викторина 1852 10.1097 / 01.CCM.0000275392.08410.DD

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 12.

    Rosenthal G, Sanchez-Mejia RO, Phan N, Hemphill JC 3rd, Martin C, Manley GT: Включение паренхиматозного термодиффузионного зонда мозгового кровотока в прикроватную оценку ауторегуляции головного мозга и вазореактивности у пациентов с тяжелыми травмами Травма головного мозга. J Neurosurg 2011, 114: 62–70. 10.3171 / 2010.6.JNS0

    Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Баллок Р., Максвелл В.Л., Грэм Д.И., Тисдейл Г.М., Адамс Дж. Х .: Глиальный отек после ушиба головного мозга человека: ультраструктурное исследование. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991, 54: 427–434. 10.1136 / jnnp.54.5.427

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 14.

    Vaz R, Sarmento A, Borges N, Cruz C, Azevedo I: Ультраструктурное исследование микрососудов головного мозга у пациентов с травматическими ушибами головного мозга. Acta Neurochir (Wien) 1997, 139: 215–220. 10.1007 / BF01844754

    CAS Статья Google Scholar

  • 15.

    Родригес-Баеза А., Рейна-де ла Торре Ф., Пока А., Марти М., Гарначо А.: Морфологические особенности микрососудов коркового мозга человека после травмы головы: трехмерное и иммуноцитохимическое исследование. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2003, 273: 583–593.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 16.

    Schwarzmaier SM, Kim SW, Trabold R, Plesnila N: Временной профиль тромбообразования в церебральной микроциркуляции после черепно-мозговой травмы у мышей. J Neurotrauma 2010, 27: ​​ 121–130. 10.1089 / neu.2009.1114

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 17.

    Menon DK, Coles JP, Gupta AK, Fryer TD, Smielewski P, Chatfield DA, Aigbirhio F, Skepper JN, Minhas PS, Hutchinson PJ, et al. .: Доставка кислорода с ограничением диффузии после травмы головы. Crit Care Med 2004, 32: 1384–1390. 10.1097 / 01.CCM.0000127777.16609.08

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 18.

    Джесперсен С.Н., Остергард L: Роль мозгового кровотока, неоднородности времени прохождения капилляров и напряжения кислорода в оксигенации и метаболизме мозга. J Cereb Blood Flow Metab 2012, 32: 264–277. 10.1038 / jcbfm.2011.153

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 19.

    Andrews PJ, Citerio G, Longhi L, Polderman K, Sahuquillo J, Vajkoczy P, Neuro-Intensive C, Отдел неотложной медицины Европейского общества интенсивной терапии M: Консенсус NICEM по неврологическому мониторингу при острой неврологии. болезнь. Intensive Care Med 2008, 34: 1362–1370.10.1007 / s00134-008-1103-y

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 20.

    van den Brink WA, van Santbrink H, Steyerberg EW, Avezaat CJ, Suazo JA, Hogesteeger C, Jansen WJ, Kloos LM, Vermeulen J, Maas AI: Напряжение кислорода в мозге при тяжелой черепно-мозговой травме. Нейрохирургия 2000, 46: 868–876. обсуждение 876–868

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21.

    Мэлони-Виленски Э., Грасиас В., Иткин А., Хоффман К., Блум С., Ян В., Кристиан С., Леру П. Д.: Кислород ткани мозга и исход после тяжелой черепно-мозговой травмы: систематический обзор. Crit Care Med 2009, 37: 2057–2063. 10.1097 / CCM.0b013e3181a009f8

    Статья PubMed Google Scholar

  • 22.

    Oddo M, Levine JM, Mackenzie L, Frangos S, Feihl F, Kasner SE, Katsnelson M, Pukenas B, Macmurtrie E, Maloney-Wilensky E, et al .: Гипоксия головного мозга связана с краткосрочным исходом после тяжелой черепно-мозговой травмы независимо от внутричерепной гипертензии и низкого церебрального перфузионного давления. Нейрохирургия 2011, 69: 1037–1045. обсуждение 1045

    PubMed Google Scholar

  • 23.

    Фукуда О., Эндо С., Куваяма Н., Харада Дж., Такаку А: Характеристики лазерно-доплеровской флоуметрии для измерения регионального мозгового кровотока. Нейрохирургия 1995, 36: 358–364. 10.1227 / 00006123-199502000-00016

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 24.

    Майлз Б., Дэвис С., Крэндалл С., Эллис Э. 3-е: Лазерно-допплеровское исследование кровоснабжения перикраниальных лоскутов. J Oral Maxillofac Surg 2010, 68: 1740–1745. 10.1016 / j.joms.2009.12.024

    Статья PubMed Google Scholar

  • 25.

    Raichle ME, Mintun MA: Работа мозга и визуализация мозга. Annu Rev Neurosci 2006, 29: 449–476. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.112819

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 26.

    Chen SF, Richards HK, Smielewski P, Johnstrom P, Salvador R, Pickard JD, Harris NG: Взаимосвязь между разрывом метаболизма потока и развивающимся аксональным повреждением после экспериментальной черепно-мозговой травмы. J Cereb Blood Flow Metab 2004, 24: 1025–1036.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 27.

    Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA, Phelps ME, McArthur DL, Caron MJ, Kraus JF, Becker DP: Церебральный гипергликолиз после тяжелой черепно-мозговой травмы у человека: исследование позитронно-эмиссионной томографии. J Neurosurg 1997, 86: 241–251.10.3171 / jns.1997.86.2.0241

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 28.

    Vespa P, Bergsneider M, Hattori N, Wu HM, Huang SC, Martin NA, Glenn TC, McArthur DL, Hovda DA: Метаболический кризис без ишемии головного мозга часто возникает после черепно-мозговой травмы: комбинированный микродиализ и позитронно-эмиссионная томография. J Cereb Blood Flow Metab 2005, 25: 763–774. 10.1038 / sj.jcbfm.9600073

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 29.

    Glenn TC, Kelly DF, Boscardin WJ, McArthur DL, Vespa P, Oertel M, Hovda DA, Bergsneider M, Hillered L, Martin NA: Энергетическая дисфункция как предиктор исхода после умеренной или тяжелой травмы головы : показатели обмена кислорода, глюкозы и лактата. J Cereb Blood Flow Metab 2003, 23: 1239–1250.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 30.

    Singh IN, Sullivan PG, Deng Y, Mbye LH, Hall ED: Динамика посттравматического окислительного повреждения и дисфункции митохондрий на мышиной модели очаговой черепно-мозговой травмы: последствия для нейрозащитной терапии. J Cereb Blood Flow Metab 2006, 26: 1407–1418. 10.1038 / sj.jcbfm.9600297

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 31.

    Клифтон Г.Л., Миллер Э.Р., Чой С.К., Левин Х.С.: Пороговые значения жидкости и исход тяжелой черепно-мозговой травмы. Crit Care Med 2002, 30: 739–745. 10.1097 / 00003246-200204000-00003

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 32.

    Джуул Н., Моррис Г.Ф., Маршалл С.Б., Маршалл Л.Ф .: Внутричерепная гипертензия и давление церебральной перфузии: влияние на неврологическое ухудшение и исход при тяжелой черепно-мозговой травме. Исполнительный комитет международного исследования Selfotel. J Neurosurg 2000, 92: 1–6.10.3171 / jns.2000.92.1.0001

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 33.

    Робертсон К.С., Валадка А.Б., Ханнай Х.Дж., Контант С.Ф., Гопинатх С.П., Кормио М., Узура М., Гроссман Р.Г.: Профилактика вторичных ишемических инсультов после тяжелой черепно-мозговой травмы. Crit Care Med 1999, 27: ​​ 2086–2095. 10.1097 / 00003246-199

    0-00002

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 34.

    Bratton SL, Chestnut RM, Ghajar J, McConnell Hammond FF, Harris OA, Brain Trauma F, Американская ассоциация неврологов S, Конгресс неврологов S, Объединенная секция по N, Critical Care AC, et al. лечение тяжелой черепно-мозговой травмы. IX. Пороги церебральной перфузии. J Нейротравма 2007, 24 (Приложение 1): S59-S64.

    PubMed Google Scholar

  • 35.

    Jaeger M, Schuhmann MU, Soehle M, Meixensberger J: Непрерывная оценка цереброваскулярной ауторегуляции после черепно-мозговой травмы с использованием реактивности давления кислорода в тканях мозга. Crit Care Med 2006, 34: 1783–1788. 10.1097 / 01.CCM.0000218413.51546.9E

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 36.

    Budohoski KP, Czosnyka M, de Riva N, Smielewski P, Pickard JD, Menon DK, Kirkpatrick PJ, Lavinio A: Взаимосвязь между ауторегуляцией мозгового кровотока и реактивностью цереброваскулярного давления после черепно-мозговой травмы. Нейрохирургия 2012, 71: 652–660. обсуждение 660–651 10.1227 / NEU.0b013e318260feb1

    Статья PubMed Google Scholar

  • 37.

    Steiner LA, Czosnyka M, Piechnik SK, Smielewski P, Chatfield D, Menon DK, Pickard JD: Непрерывный мониторинг реактивности цереброваскулярного давления позволяет определять оптимальное церебральное перфузионное давление у пациентов с черепно-мозговой травмой. Crit Care Med 2002, 30: 733–738.10.1097 / 00003246-200204000-00002

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 38.

    Scheufler KM, Rohrborn HJ, Zentner J: Отражает ли напряжение кислорода в тканях доставку и потребление кислорода головным мозгом? Anesth Analg 2002, 95: 1042–1048. содержание

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Doppenberg EM, Zauner A, Bullock R, Ward JD, Fatouros PP, Young HF: Корреляция между напряжением кислорода в тканях мозга, давлением углекислого газа, pH и церебральным кровотоком - лучший способ наблюдения за тяжелыми заболеваниями. травмированный мозг? Surg Neurol 1998, 49: 650–654.10.1016 / S0090-3019 (97) 00355-8

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 40.

    Hemphill JC 3rd, Smith WS, Sonne DC, Morabito D, Manley GT: Взаимосвязь между напряжением кислорода в тканях мозга и перфузией КТ: возможность и первоначальные результаты. AJNR Am J Neuroradiol 2005, 26: 1095–1100.

    PubMed Google Scholar

  • 41.

    Rosenthal G, Hemphill JC 3rd, Sorani M, Martin C, Morabito D, Obrist WD, Manley GT: Напряжение кислорода в тканях мозга является более показателем диффузии кислорода, чем его доставка и метаболизм у пациентов с черепно-мозговой травмой. Crit Care Med 2008, 36: 1917–1924. 10.1097 / CCM.0b013e3181743d77

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 42.

    Нортье Дж., Коулс Дж. П., Тимофеев И., Фрайер Т.Д., Айгбирио ФИ, Смелевски П., Ауттрим Дж. Г., Чатфилд Д.А., Пикард Дж. Д., Хатчинсон П.Дж., и др. .: Влияние гипероксии на региональную оксигенацию и метаболизм после тяжелой черепно-мозговой травмы: предварительные результаты. Crit Care Med 2008, 36: 273–281. 10.1097 / 01.CCM.00002

    .60835.15

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 43.

    Oddo M, Nduom E, Frangos S, MacKenzie L, Chen I, Maloney-Wilensky E, Kofke WA, Levine JM, LeRoux PD: Острое повреждение легких является независимым фактором риска гипоксии мозга после тяжелой травмы. Травма головного мозга. Нейрохирургия 2010, 67: 338–344. 10.1227 / 01.NEU.0000371979.48809.D9

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 44.

    Оддо М., Левин Дж. М., Кумар М., Иглесиас К., Франгос С., Мэлони-Виленски Е., Ле Ру П. Д.: Анемия и кислород в мозге после тяжелой черепно-мозговой травмы. Intensive Care Med 2012, 38: 1497–1504. 10.1007 / s00134-012-2593-1

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 45.

    Soehle M, Jaeger M, Meixensberger J: Онлайн-оценка ауторегуляции кислорода в тканях мозга при черепно-мозговой травме и субарахноидальном кровоизлиянии. Neurol Res 2003, 25: 411–417. 10.1179 / 016164103101201580

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 46.

    Bratton SL, Chestnut RM, Ghajar J, McConnell Hammond FF, Harris OA, Brain Trauma F, Американская ассоциация неврологов, Конгресс неврологов, Объединенная секция по N, Critical Care AC, и др. .: Руководство по ведению тяжелой черепно-мозговой травмы. X. Мониторинг кислорода в головном мозге и пороги. J Нейротравма 2007, 24 (Приложение 1): S65-S70.

    PubMed Google Scholar

  • 47.

    Ract C, Le Moigno S, Bruder N, Vigue B: Целенаправленная транскраниальная допплеровская ультразвуковая терапия для раннего лечения тяжелой черепно-мозговой травмы. Intensive Care Med 2007, 33: 645–651.10.1007 / s00134-007-0558-6

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 48.

    Coles JP, Fryer TD, Coleman MR, Smielewski P, Gupta AK, Minhas PS, Aigbirhio F, Chatfield DA, Williams GB, Boniface S, et al .: Гипервентиляция после травмы головы: влияние на ишемическая нагрузка и церебральный окислительный метаболизм. Crit Care Med 2007, 35: 568–578. 10.1097 / 01.CCM.0000254066.37187.88

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 49.

    Коулз Дж. П., Минхас П. С., Фрайер Т. Д., Смелевски П., Айгбирихио Ф., Донован Т., Дауни С. П., Уильямс Г., Чатфилд Д., Мэтьюз Дж. К., и др. .: Влияние гипервентиляции на церебральный кровоток при черепно-мозговой травме: клиническая значимость и мониторинг коррелируют. Crit Care Med 2002, 30: 1950–1959. 10.1097 / 00003246-200209000-00002

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 50.

    Rangel-Castilla L, Lara LR, Gopinath S, Swank PR, Valadka A, Robertson C: Церебральные гемодинамические эффекты острой гипероксии и гипервентиляции после тяжелой черепно-мозговой травмы. J Нейротравма 2010, 27: ​​ 1853–1863. 10.1089 / neu.2010.1339

    PubMed Central Статья PubMed Google Scholar

  • 51.

    Czosnyka M, Smielewski P, Piechnik S, Steiner LA, Pickard JD: Церебральная ауторегуляция после травмы головы. J Neurosurg 2001, 95: 756–763. 10.3171 / jns.2001.95.5.0756

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 52.

    Beynon C, Kiening KL, Orakcioglu B, Unterberg AW, Sakowitz OW: Мониторинг кислорода в тканях мозга и гипероксическое лечение пациентов с черепно-мозговой травмой. J Neurotrauma 2012, 29: 2109–2123. 10.1089 / neu.2012.2365

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 53.

    Велли Л., Пеллегрини Л., Гийе Б., Брудер Н., Пизано П: Эритропоэтин 2-я церебральная защита после острых травм: палка о двух концах? Pharmacol Ther 2010, 128: 445–459. 10.1016 / j.pharmthera.2010.08.002

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 54.

    Bouzat P, Francony G, Thomas S, Valable S, Mauconduit F, Fevre MC, Barbier EL, Bernaudin M, Lahrech H, Payen JF: Уменьшение отека мозга и функционального дефицита после лечения диффузной черепно-мозговой травмы карбамилированным производным эритропоэтина. Crit Care Med 2011, 39: 2099–2105. 10.1097 / CCM.0b013e31821cb7b2

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 55.

    Bouzat P, Millet A, Boue Y, Pernet-Gallay K, Trouve-Buisson T, Gaide-Chevronnay L, Barbier EL, Payen JF: Изменения оксигенации тканей мозга после лечения диффузной черепно-мозговой травмы с помощью эритропоэтин. Crit Care Med 2013, 41: 1316–1324.10.1097 / CCM.0b013e31827ca64e

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 56.

    Hillered L, Vespa PM, Hovda DA: Трансляционные нейрохимические исследования при остром повреждении головного мозга человека: текущее состояние и потенциальное будущее церебрального микродиализа. J Neurotrauma 2005, 22: 3–41. 10.1089 / neu.2005.22.3

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 57.

    Тимофеев И., Карпентер К.Л., Нортье Дж., Аль-Рави П.Г., О'Коннелл М.Т., Чосника М., Смелевски П., Пикард Д.Д., Менон Д.К., Киркпатрик П.Дж., и др. .: Церебральная внеклеточная химия и исход после травмы головного мозга травма: микродиализное исследование 223 пациентов. Мозг 2011, 134: 484–494. 10.1093 / brain / awq353

    Статья PubMed Google Scholar

  • 58.

    Саррафзаде А.С., Саковиц О.В., Каллсен Т.А., Ланкш В.Р., Унтерберг А.В.: Прикроватный микродиализ для раннего выявления церебральной гипоксии при черепно-мозговой травме. Нейрохирург Фокус 2000, 9: e2.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 59.

    Oddo M, Villa F, Citerio G: Мультимодальный мониторинг мозга: обновление. Curr Opin Crit Care 2012, 18: 111–118. 10.1097 / MCC.0b013e32835132a5

    Статья PubMed Google Scholar

  • 60.

    Мессерер М., Даниэль Р.Т., Оддо М: Нейромониторинг после серьезных нейрохирургических процедур. Минерва Анестезиол 2012, 78: 810–822.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61.

    Oddo M, Levine JM, Frangos S, Maloney-Wilensky E, Carrera E, Daniel RT, Levivier M, Magistretti PJ, LeRoux PD: Метаболизм лактата в мозге у людей с субарахноидальным кровоизлиянием. Инсульт 2012, 43: 1418–1421. 10.1161 / STROKEAHA.111.648568

    КАС Статья PubMed Google Scholar

  • 62.

    Oddo M, Schmidt JM, Carrera E, Badjatia N, Connolly ES, Presciutti M, Ostapkovich ND, Levine JM, Le Roux P, Mayer SA: Влияние жесткого гликемического контроля на метаболизм глюкозы в мозге после тяжелой травмы головного мозга: исследование микродиализа . Crit Care Med 2008, 36: 3233–3238. 10.1097 / CCM.0b013e31818f4026

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 63.

    Vespa PM: Влияние церебральной ишемии и метаболической дисфункции на стратегии лечения в нейроинтенсивной терапии. Curr Opin Crit Care 2006, 12: 119–123. 10.1097 / 01.ccx.0000216577.57180.bd

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 64.

    Choi IY, Lee SP, Kim SG, Gruetter R: Измерения in vivo транспорта глюкозы в головном мозге с использованием обратимой модели Михаэлиса-Ментен и одновременные измерения изменений мозгового кровотока во время гипогликемии. J Cereb Blood Flow Metab 2001, 21: 653–663.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 65.

    Oddo M, Schmidt JM, Mayer SA, Chiolero RL: Контроль уровня глюкозы после тяжелой черепно-мозговой травмы. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008, 11: 134–139. 10.1097 / MCO.0b013e3282f37b43

    Статья PubMed Google Scholar

  • 66.

    Vespa P, McArthur DL, Stein N, Huang SC, Shao W., Filippou M, Etchepare M, Glenn T., Hovda DA: Жесткий гликемический контроль увеличивает метаболический дистресс при черепно-мозговой травме: рандомизированный контролируемый внутри- предметы судебного разбирательства. Crit Care Med 2012, 40: 1923–1929. 10.1097 / CCM.0b013e31824e0fcc

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 67.

    Magnoni S, Tedesco C, Carbonara M, Pluderi M, Colombo A, Stocchetti N: Связь между системной глюкозой и церебральной глюкозой сохраняется у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, но доставка глюкозы в мозг может стать невозможной. ограничено при нарушении окислительного метаболизма: влияние на гликемический контроль. Crit Care Med 2012, 40: 1785–1791. 10.1097 / CCM.0b013e318246bd45

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 68.

    Зафар С.Н., Икбал А., Фарез М.Ф., Каматкар С., де Мойя М.А.: Интенсивная инсулинотерапия при черепно-мозговой травме: метаанализ. J Neurotrauma 2011, 28: 1307–1317. 10.1089 / neu.2010.1724

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 69.

    Bouzier-Sore AK, Voisin P, Canioni P, Magistretti PJ, Pellerin L: Лактат является предпочтительным субстратом окислительной энергии по сравнению с глюкозой для нейронов в культуре. J Cereb Blood Flow Metab 2003, 23: 1298–1306.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 70.

    Шурр А., Пейн Р.С., Миллер Дж. Дж., Ригор Б.М.: Лактат мозга, а не глюкоза, способствует восстановлению синаптической функции после гипоксии после реоксигенации: исследование in vitro. Brain Res 1997, 744: 105–111. 10.1016 / S0006-8993 (96) 01106-7

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 71.

    Галлахер К. Н., Карпентер К. Л., Грайс П., Хоу Д. Д., Мейсон А., Тимофеев И., Менон Д. К., Киркпатрик П. Д., Пикард Д. Д., Сазерленд Г. Р., Хатчинсон П. Д.: Человеческий мозг использует лактат через цикл трикарбоновой кислоты. : меченый 13C микродиализ и исследование ядерного магнитного резонанса высокого разрешения. Мозг 2009, 132: 2839–2849. 10.1093 / brain / awp202

    Статья PubMed Google Scholar

  • 72.

    van Hall G, Stromstad M, Rasmussen P, Jans O, Zaar M, Gam C, Quistorff B, Secher NH, Nielsen HB: Лактат крови является важным источником энергии для человеческого мозга. J Cereb Blood Flow Metab 2009, 29: 1121–1129. 10.1038 / jcbfm.2009.35

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 73.

    Maran A, Cranston I, Lomas J, Macdonald I, Amiel SA: Защита лактатом церебральной функции во время гипогликемии. Lancet 1994, 343: 16–20. 10.1016 / S0140-6736 (94) -1

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 74.

    Smith D, Pernet A, Hallett WA, Bingham E, Marsden PK, Amiel SA: Лактат: предпочтительное топливо для метаболизма человеческого мозга in vivo. J Cereb Blood Flow Metab 2003, 23: 658–664.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 75.

    Ichai C, Armando G, Orban JC, Berthier F, Rami L, Samat-Long C, Grimaud D, Leverve X: Сравнение лактата натрия и маннита при лечении эпизодов внутричерепной гипертензии при тяжелой черепно-мозговой травме пациенты. Intensive Care Med 2009, 35: 471–479. 10.1007 / s00134-008-1283-5

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • Флэш мозг ваз 2110 8 клапанов

    Название версии

    Дата выпуска

    Размер

    Д / л

    12 декабря 2014 г.
    (5 лет назад)

    72.34 МБ

    16 сентября 2014 г.
    (5 лет назад)

    72,39 МБ

    12 августа 2014 г.
    (5 лет назад)

    73,41 МБ

    13 мая 2014 г.
    (6 лет назад)

    71,24 МБ

    14 мая 2013 г.
    (7 лет назад)

    47.79 МБ

    19 февраля 2013 г.
    (7 лет назад)

    48,03 МБ

    07 января 2013 г.
    (7 лет назад)

    46,74 МБ

    15 октября 2012 г.
    (7 лет назад)

    36,11 МБ

    14 августа 2012 г.
    (7 лет назад)

    48.49 МБ

    10 апреля 2012 г.
    (8 лет назад)

    51,95 МБ

    10 января 2012 г.
    (8 лет назад)

    51,29 МБ

    13 сентября 2011 г.
    (8 лет назад)

    50,24 МБ

    15 июня 2011 г.
    (9 лет назад)

    37.86 МБ

    08 февраля 2011 г.
    (9 лет назад)

    46,29 МБ

    18 ноября 2010 г.
    (9 лет назад)

    35,09 МБ

    05 октября 2010 г.
    (9 лет назад)

    26,35 МБ

    04 сентября 2010 г.
    (9 лет назад)

    41.41 МБ

    29 июня 2010 г.
    (10 лет назад)

    40,49 МБ

    04 января 2010 г.
    (10 лет назад)

    26,12 МБ

    03 октября 2009 г.
    (10 лет назад)

    26,12 МБ

    28 февраля 2009 г.
    (11 лет назад)

    25.5 МБ

    06 декабря 2008 г.
    (11 лет назад)

    33,5 МБ

    06 мая 2008 г.
    (12 лет назад)

    18,98 МБ

    11 января 2008 г.
    (12 лет назад)

    22,37 МБ

    10 октября 2007 г.
    (12 лет назад)

    22.32 МБ

    05 декабря 2006 г.
    (13 лет назад)

    20,29 МБ

    01 декабря 2006 г.
    (13 лет назад)

    32,14 МБ

    26 октября 2006 г.
    (13 лет назад)

    20,81 МБ

    16 мая 2006 г.
    (14 лет назад)

    32.24 МБ

    10 мая 2006 г.
    (14 лет назад)

    22,32 МБ

    23 сентября 2005 г.
    (14 лет назад)

    19,95 МБ

    13 декабря 2004 г.
    (15 лет назад)

    12,56 МБ

    02 ноября 2003 г.
    (16 лет назад)

    15.93 МБ

    16 октября 2001 г.
    (18 лет назад)

    8,57 МБ

    15 апреля 2001 г.
    (19 лет назад)

    8,41 МБ

    15 октября 1994
    (25 лет назад)

    1,37 МБ

    границ | Глимфатическая система как шлюз для подключения нейродегенерации от периферии к CNS

    Введение: классические анатомические концепции

    Помимо общей защиты, обеспечиваемой черепом и твердой мозговой оболочкой, среда мозга жестко регулируется специализированными структурами, включая лептоменинги, модифицированные кровеносные сосуды и глиальные клетки.В частности, селективные капилляры, концы астроцитов и перициты представляют собой классические компоненты гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Этот барьер обеспечивает мозг питательными веществами, транспортирует катаболиты и склонные к неправильной укладке белки из мозга, поддерживает гомеостаз мозга и регулирует иммунную функцию (Ballabh et al., 2004; Daneman and Prat, 2015; Hladky and Barrand, 2018). .

    Этот анатомический барьер, как постулировали Штерн и Готье (1921), регулирует молекулярный обмен между кровотоком и паренхимой головного мозга, тем самым контролируя гомеостаз в центральной нервной системе (ЦНС).Помимо того, что эти структуры являются путём оттока интерстициальной жидкости головного мозга (ISF) к лимфатическим узлам, они обеспечивают связь с иммунной системой, регулируя наблюдение и иммуно-опосредованные реакции на мозг. Однако подобные барьеры, также предназначенные для регуляции молекулярного транспорта и иммунологической защиты, описаны за пределами ЦНС. Это случай сетчатки (часть гемато-глазного барьера), плаценты, семенников (семенных канальцев) и коры тимуса. Эти барьеры обладают четко определенным анатомическим субстратом, поскольку и эндотелий, и эпителиальные клетки, прилегающие к капиллярам, ​​обнаруживают особые межклеточные соединения (Fröhlich, 2002).

    Морфологические и функциональные данные позволили взглянуть на ГЭБ с новой точки зрения. Например, специализированный метаболический интерфейс ГЭБ также может действовать как мишень для гормонов и может выделять активные соединения (Banks, 2019). Интимные отношения между ЦНС и кровеносными сосудами были глубоко изменены, когда на совещании Группы по обзору прогресса в области инсульта в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта в 2001 году была формализована концепция сосудисто-нервной единицы (NVU) (Iadecola, 2017).Его клеточные компоненты включают эндотелиальные клетки (ЭК), базальную мембрану (ВМ), периваскулярные астроциты, нейроны, перициты и микроглию (рис. 1). Как следует из названия, эта минимальная функциональная единица подчеркивает взаимосвязь между ЦНС и кровеносными сосудами. Фактически, локально специфическая активность данного NVU может локально изменять анатомию и физиологию BBB, помимо контроля количества церебрального кровотока в одной и той же конкретной области. ЭК представляют собой главный компонент ГЭБ, наделенный плотными и адгезивными контактами между соседними клетками, которые предотвращают межклеточную диффузию полярных растворенных веществ в крови, обеспечивая при этом структурную поддержку (Daneman and Prat, 2015; Giorgi et al., 2020). В этих соединениях экспрессируются такие белки, как окклюдины, клаудины и кадгерины. Эндотелиальные переносчики обеспечивают механизмы притока и оттока потенциально полезных или вредных веществ. Окружая эпителий, BM обеспечивает якорную поддержку кровеносным сосудам и окружающим клеткам с его внеклеточным матриксом, богатым коллагеном и протеогликаном (Bell et al., 2020; Giorgi et al., 2020). Астроциты лежат между нейронами и ЭК и своими концами окружают кровеносные сосуды на прекапиллярном и капиллярном уровнях.Таким образом, астроциты обеспечивают структурную и функциональную связь между кровеносными сосудами и нейронами. Нейроны особенно чувствительны к изменениям содержания кислорода в крови и питательных веществ, которые затем действуют как кардиостимуляторы метаболизма. Помимо рециркуляции ионов и нейротрансмиттеров, астроциты участвуют в индукции и поддержании ГЭБ за счет высвобождения нескольких факторов роста, регуляции расширения и сужения кровеносных сосудов, а также водного баланса в интерстициальном пространстве за счет экспрессии аквапорина-4 (AQP4). ) на уровне конечностей (Daneman, Prat, 2015; Giorgi et al., 2020). Перициты также участвуют в развитии BBB, структурной целостности и функционировании посредством продукции и сборки белков BM, а также в регуляции экспрессии плотных соединений и пролиферации EC (Armulik et al., 2010; Giorgi et al., 2020). Благодаря наличию сократительных белков перициты также участвуют в регуляции кровотока (Yamazaki and Kanekiyo, 2017; Bell et al., 2020; Giorgi et al., 2020). Наконец, микроглия и фагоциты во внеклеточном матриксе, окружающем кровеносные сосуды, играют важную иммунологическую роль в очистке отходов (Giorgi et al., 2020).

    Рис. 1. Глимфатическая система, нервно-сосудистая единица (NVU) и гематоэнцефалический барьер. Глимфатическая система способствует транспортировке питательных веществ и сигнальных молекул в паренхиму мозга, в то же время способствуя выведению белков и растворенных межклеточных отходов из мозга. Субарахноидальная CSF попадает в паренхиму мозга через параартериальные пространства, а затем смешивается с интерстициальной жидкостью (ISF) и отходами в паренхиме. Вопрос о том, происходит ли это за счет объемного конвективного потока или диффузии, остается открытым.Полученный в результате обмен жидкости CSF-ISF и растворенные вещества интерстициальных отходов попадают в паравенозное пространство через промежутки между концевыми ножками астроцитов, чтобы дренироваться либо обратно в CSF-дуральные синус-менингеальные лимфатические сосуды, либо в глубокие шейные лимфатические узлы. Зеленые стрелки и оттенки указывают на транспорт жидкости CSF и CSF-ISF, в то время как черные звезды указывают на растворенные вещества интерстициальных отходов, которые выходят из паренхимы через паравенозный путь оттока. На вставке изображены основные компоненты NVU на уровне внутрипаренхимальных капилляров, включая периваскулярные астроциты с их концевыми ножками, нейроны, микроглию, перициты, эндотелиальные клетки (ЭК) и базальную мембрану (базальную пластинку).Капиллярные ЭК удерживаются вместе плотными соединениями, образующими гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), где представлены различные пути транспорта, включая трансцеллюлярный липофильный транспорт, транспорт, опосредованный белком-носителем, межклеточный водный транспорт, опосредованный рецепторами трансцитоз, а также адсорбционный и клеточно-опосредованный трансцитоз.

    Вера в отсутствие обычных лимфатических сосудов в ЦНС способствовала представлению о том, что мозг, несмотря на его высокую скорость метаболизма, представляет собой иммунную привилегированную область.Эта идея оставила вопрос о том, как межклеточная жидкость головного мозга очищается от продуктов жизнедеятельности. Обычно считалось, что клиренс зависит от спинномозговой жидкости (CSF), действующей как псевдолимфатическая система. ЦСЖ обычно образован сосудистыми сплетениями, которые представляют собой выступы, расположенные в желудочках головного мозга, состоящие из одного слоя секреторных эпителиальных клеток (модифицированных эпендимных клеток), которые окружают сердцевину капилляров и соединительной ткани. В то время как эпителиальные клетки имеют плотные контакты, капилляры имеют фенестрацию.Затем, в рамках общей концепции ГЭБ, сосудистые сплетения представляют собой сильно васкуляризованную ткань, которая представляет собой различный функциональный интерфейс между кровью и желудочковыми, а также субарахноидальными пространствами, составляя так называемый гемато-ликворный (или ликворный) барьер (Kratzer et al. , 2020). Преодолевая эти классические анатомические концепции, внешние мозговые барьеры действительно состоят по крайней мере из 3 интерфейсов: гематоэнцефалический барьер через слой паутинных барьерных клеток, гематоэнцефалический барьер через пиальные микрососуды и внешний спинномозговой барьер, состоящий из глиального концевого слоя / пиала. поверхностный слой (Brøchner et al., 2015). Опять же, были представлены как новаторские, так и недавние данные, указывающие на экстрахориоидальную продукцию спинномозговой жидкости, а также на новые механизмы очистки спинномозговой жидкости (Sato and Bering, 1967; Milhorat, 1969; Milhorat et al., 1971; Orešković et al., 2017; Слава и Лехтинен, 2020). Продолжающееся производство спинномозговой жидкости и транспорт растворенных веществ из крови в спинномозговую жидкость у макак-резусов, подвергшихся плексэктомии сосудистой оболочки, предполагает, что сосудистое сплетение, вероятно, не единственный и даже не главный источник спинномозговой жидкости в желудочковой системе приматов (Sato and Bering, 1967; Milhorat, 1969). ; Милхорат и др., 1971). Соответственно, производство и абсорбция спинномозговой жидкости являются постоянными и присутствуют повсюду в системе спинномозговой жидкости, а спинномозговая жидкость в основном образуется в результате фильтрации воды между капиллярами и интерстициальной жидкостью (Orešković et al., 2017).

    Высокопроницаемые капилляры присутствуют в определенных областях мозга, где типичный ГЭБ отсутствует и молекулы свободно диффундируют из крови в мозг. Поскольку эти области в основном расположены между нервной тканью и просветом желудочка, они известны как «окружающие желудочки органы».На этом уровне специализированные эпендимные клетки, называемые таницитами, снабженные дифференцированным распределением белков плотных контактов, образуют особый гематоэнцефалический барьер. Эти околожелудочковые органы представляют собой специализированные нейроэпителиальные области, которые включают сенсорные (субфорный орган, область postrema, сосудистый орган lamina terminalis) и секреторные структуры (срединное возвышение, невральная доля гипофиза, шишковидная железа). Затем эти органы являются важными местами для связи с CSF, а также между мозгом и периферией посредством быстрого нейрогуморального обмена (Kaur and Ling, 2017).

    Идея диффузного очищающего процесса была заменена идентификацией анатомически и функционально дискретных пространств, окружающих кровеносные сосуды головного мозга (Bacyinski et al., 2017). К ним относятся периваскулярные и параваскулярные пространства, где транспорт растворенных веществ происходит в противоположных направлениях. Более подробно, согласно периваскулярной модели, ISF и растворенные вещества из паренхимы головного мозга попадают в периартериальное пространство в BM капилляров и в среднюю оболочку проникающих артерий (Carare et al., 2008). Из периартериального пространства растворенные вещества (растворимые антигены, но не клетки) выводятся из мозга путем диспергирования в спинномозговой жидкости или дренажа непосредственно в шейные лимфатические узлы (Weller, 2005; Carare et al., 2008; Bacyinski et al., 2017) . Нарушение такого периваскулярного дренажа связано с накоплением β-амилоида (Carare et al., 2008; Bakker et al., 2016). Клиренс растворенного вещества из паренхимы мозга в шейную лимфатическую систему через периваскулярный путь происходит в направлении, противоположном направлению как кровотока, так и параваскулярного пути (Carare et al., 2008; Веллер и др., 2009; Эбботт, 2013; Баккер и др., 2016; Бацынски и др., 2017).

    Параваскулярное пространство (пространство Virchow-Robin или Durant-Fardel в классической литературе) было описано в терминах пути удаления интерстициальных молекул (Iliff et al., 2012). Это было задокументировано с помощью двухфотонной микроскопии in vivo, и конфокальной микроскопии ex vivo, у мышей и состоит из трех этапов: (1) CSF попадает в паренхиму головного мозга вместе с параваскулярными (экстрамуральными) артериальными пространствами; (2) CSF смешивается с ISF и растворяется в процессе, опосредованном AQP4; и (3) ЦСЖ выходит через внеклеточное пространство («прозрачная» конвекция) по венозным параваскулярным пространствам и удаляется из мозга.Поскольку в этом процессе участвуют периваскулярные глиальные клетки с просеивающим эффектом их конечностей, и он напоминает классическую периферическую лимфатическую систему, группа Майкена Недергаарда ввела термин «глиально-лимфатический путь» (Iliff et al. др., 2012). Таким образом, глимфатическая система состоит из однонаправленного потока жидкости, текущего из параваскулярного пространства проникающих артерий и артериол в паренхиматозные дренажные вены большого калибра (рис. 1).

    Что касается классической лимфатической системы, исследования последнего десятилетия предоставили первую морфологическую, фенотипическую и функциональную характеристику лимфатических сосудов твердой мозговой оболочки, дренирующихся в шейные лимфатические узлы (Aspelund et al., 2015; Louveau et al., 2015; Да Мескита и др., 2018). Предполагается, что менингеальные лимфатические сосуды поглощают CSF из прилегающего субарахноидального пространства и ISF головного мозга через глимфатическую систему, таким образом действуя как дренажный путь для CSF, внося вклад в иммунный надзор за ЦНС (Aspelund et al., 2015; Louveau et al. , 2015; Raper et al., 2016; Da Mesquita et al., 2018; Tamura et al., 2020). Эти исследования также позволили работе Паоло Масканьи, который в 1787 году первым описал потенциальную лимфатическую систему в твердой мозговой оболочке человека в своем шедевре «Vasorum lymphaticorum corporis humani Historia et ichnographia», были признаны и приняты научным сообществом. (Натале и др., 2017; Иршик и др., 2019). Об этом сообщается в ряде дополнительных работ (Lukić et al., 2003; Bucchieri et al., 2015; Kumar et al., 2019; Sandrone et al., 2019; Mestre et al., 2020; Tamura et al., 2020). Наличие лимфатических сосудов было продемонстрировано в твердой мозговой оболочке как людей, так и нечеловеческих приматов (Louveau et al., 2015; Absinta et al., 2017; Visanji et al., 2018). У людей эти сосуды были обнаружены на уровне верхнего сагиттального синуса и Falx cerebri посредством иммунного окрашивания на подпланин (маркер, специфичный для ЭК лимфатических сосудов, Absinta et al., 2017; Visanji et al., 2018).

    Таким образом, отходы растворенных веществ могут в конечном итоге выводиться из мозга путем их оттока в различные отделы, включая субарахноидальное пространство, заполненное спинномозговой жидкостью и паутинные ворсинки, проводящие пути вдоль черепных и периферических нервов, параваскулярные пути, а также менингеальные и шейные лимфатические сосуды (Iliff et al. , 2012; Bedussi et al., 2015; Tarasoff-Conway et al., 2015; Raper et al., 2016; Benveniste et al., 2017; Ma et al., 2017). Подобно периваскулярному клиренсу, который требует сердечного выброса (Carare et al., 2008), церебральная артериальная пульсация играет ключевую роль в управлении притоком глимфатической CSF в паренхиму мозга и через нее (Iliff et al., 2012). Таким образом, изменения артериальной пульсации могут способствовать накоплению токсичных растворенных веществ, включая β-амилоид, в стареющем мозге (Iliff et al., 2013). Несмотря на важность этого открытия, характеристика такого высокоорганизованного пути обмена CSF-ISF восходит к исследованиям середины 80-х годов, проведенным группой Патрисии Грейди (Rennels et al., 1985). Фактически, первые доказательства параваскулярной циркуляции жидкости в ЦНС млекопитающих были предоставлены быстрым и широким распространением индикатора спинномозговой жидкости (протеина пероксидазы хрена) по всему мозгу из субарахноидального пространства.

    В настоящее время глимфатическая модель получила дальнейшее подтверждение и высокую оценку (Jessen et al., 2015; Nistal and Mocco, 2018; Plog and Nedergaard, 2018; Sun et al., 2018; Benveniste et al., 2019; Kumar et al. ., 2019; Thomas et al., 2019; Mestre et al., 2020), и недавно он был описан у людей (Ringstad et al., 2018). Глимфатический путь широко исследуется для сравнения здоровых и патологических состояний, таких как нейродегенеративные расстройства, включая хроническую болезнь Альцгеймера (БА), а также геморрагический и ишемический инсульт, гидроцефалию или черепно-мозговую травму. Описания человеческих заболеваний были подкреплены экспериментальным моделированием системы, которое было разработано для прогнозирования потенциального места терапевтического вмешательства (Rasmussen et al., 2018; Цзян, 2019; Рамос и др., 2019; Каур и др., 2020; Ривз и др., 2020). Были предоставлены новые анатомические данные, указывающие на то, что средний мозг из-за постоянной толщины его пиально-глиального BM лучше приспособлен для конвективного притока / глифатического входа CSF по сравнению с другими областями мозга. Это может быть ключом к интратекальной доставке лекарств в мозг (Dobson et al., 2017).

    Тем не менее, глимфатическая модель также была пересмотрена, и она вызывает споры.Существует множество противоречий и открытых вопросов относительно периваскулярных и параваскулярных моделей, включая противоположные направления потока жидкости, анатомические и функциональные различия, потенциальные движущие силы и их роль в здоровье и болезнях (Bakker et al., 2016; Bacyinski et al., 2017). Некоторые морфологические и функциональные исследования постулируют альтернативную гипотезу, которая рассматривает диффузию (не конвективный объемный поток) как основной механизм, регулирующий обмен CSF-ISF на уровне NVU, связанного с капиллярами мозга, и во всем интерстициальном пространстве (Asgari et al., 2016; Jin et al., 2016; Смит и др., 2017; Abbott et al., 2018; Баккер и др., 2019; Каур и др., 2020).

    Это связано с другим важным спорным аспектом глимфатической гипотезы, которая сосредоточена на роли AQP4 в обмене CSF-ISF в физиологических условиях (Abbott et al., 2018). Утверждалось, что диффузия, а не экспрессия AQP4, является важным регулятором параваскулярного потока, поскольку поглощение индикатора CSF и скорость интерстициального потока не зависят от удаления гена Aqp4 (Smith et al., 2017). Используя парадигму цистернальной инфузии у мышей, аналогичную той, что использовали Iliff et al. (2012) и Smith et al. (2017) утверждали, что движение индикаторов в паренхиме мозга за пределами периваскулярных пространств зависит от размера и согласуется с диффузией как основным механизмом переноса. Оба исследования различаются по используемым анестетикам, для которых в последующем исследовании были изучены корреляции между различными анестетиками, мощностью электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и притоком индикаторов спинномозговой жидкости (Hablitz et al., 2019).Опять же, выступая против основного вклада модели объемного потока ISF, несколько исследований показали, что большая часть удаления β-амилоида происходит через BBB (Deane et al., 2004, 2008; Tarasoff-Conway et al., 2015; Hladky and Barrand , 2018). Тем не менее, несколько исследований подтвердили, что ингибиторы AQP4 или делеция гена Aqp4 замедляют или ухудшают как приток глимфатических индикаторов спинномозговой жидкости, так и клиренс некоторых интерстициальных растворенных веществ, включая β-амилоид, ApoE, тау, олигомеры SOD1, лактат и вирусы (Iliff et al. al., 2014; Ачарияр и др., 2016; Мурлидхаран и др., 2016; Lundgaard et al., 2017; Местре и др., 2018; Feng et al., 2020; Харрисон и др., 2020; Hirose et al., 2020).

    Мыши, экспрессирующие нормальные уровни AQP4, но в особенности лишенные периваскулярной локализации AQP4, также обнаруживают нарушенный приток индикаторов CSF (Mestre et al., 2018). В этой структуре перициты играют ключевую роль в регуляции поляризации AQP4 в конечностях астроцитов (Gundersen et al., 2014). В подтверждение ключевой роли перицитов в глимфатической функции у мышей с дефицитом перицитов Pdgfb ret / ret наблюдается как неправильная поляризация AQP4 с концевых точек астроцитов, так и дефектная глимфатическая функция (Armulik et al., 2010; Munk et al., 2019). В этой же модели развитие сосудистой сети в более общем плане изменено, включая расширение капилляров и нарушение функции BBB (Armulik et al., 2010). Несколько доказательств теперь подтверждают сценарий, в котором перициты влияют на развитие глимфатической системы через отложение ламинина 211 в сосудистом костном мозге, который через дистрогликан и дистрофин в астроцитах способствует поляризации AQP4 до конца (Lendahl et al., 2019; Zheng et al., 2020).

    Учитывая важность ГЭБ и лимфатической системы для сосудов и метаболизма, изменения этих структур были вовлечены в патогенез нескольких неврологических заболеваний. С другой стороны, также в периферических органах интерстициальное пространство человека было пересмотрено, и была предложена новая концепция пространства внутри и между клетками (Benias et al., 2018; Kumar et al., 2019). Настоящая статья направлена ​​на обсуждение недавних открытий в попытке представить, как нарушения глимфатической системы могут играть роль в благоприятствовании или ускорении нейродегенеративных процессов в ЦНС.В частности, в этой интригующей взаимосвязи рассматривается участие периферийных изменений, центральных дренажных и очистных систем.

    Заболевания лимфатической системы и ЦНС

    Нарушение лимфатической системы мозга (g) играет решающую роль в возрастных изменениях функций мозга, а также в патогенезе сосудисто-нервных, нейродегенеративных, нейровоспалительных заболеваний, травм головного мозга и опухолей (Sun et al., 2018).

    Несколько линий доказательств документально подтвердили, что β-амилоид и тау-белок покидают мозг через глимфатическую систему, а глимфатическая активность и отток спинномозговой жидкости значительно снижаются у старых мышей (Iliff et al., 2014; Кресс и др., 2014; Jessen et al., 2015; Ma et al., 2017). Глимфатическая система удаляет потенциально вредные метаболиты из ЦНС, особенно во время сна (Rasmussen et al., 2018; Hauglund et al., 2020). Соответственно, на животных моделях было замечено, что во время естественного сна или анестезии наблюдается увеличение интерстициального пространства, что увеличивает конвективный обмен спинномозговой жидкости с ISF и скорость клиренса β-амилоида (Xie et al., 2013). Опять же, обструктивное апноэ во сне увеличивает агрегацию церебрального β-амилоида и связано с повышенной распространенностью нейродегенерации, включая БА (Ju et al., 2019). Это коррелирует со снижением активности медленных волн (SWA). Фактически, высокий SWA и определенные типы анестезии поддерживают глимфатическую активность, в то время как передача сигналов норэпинефрина в головном мозге (и бодрствование в целом) имеет ослабляющий эффект (Xie et al., 2013; Hablitz et al., 2019; Hauglund et al. , 2020). Нарушения SWA достаточно, чтобы отменить удаление отходов (Ju et al., 2017), а лишение сна коррелирует с повышенным уровнем β-амилоида в мозге как животных, так и людей (Kang et al., 2009; Шокри-Коджори и др., 2018). В соответствии с этим, концентрация β-амилоида в спинномозговой жидкости соответствует циклу сна-бодрствования у людей с БА, обеспечивая корреляцию между плохим качеством сна и отложением β-амилоида на доклинической стадии БА (Ju et al., 2013) .

    У пациентов с БА снижение как ГЭБ, так и глимфатической функции сопровождает общую дисфункцию NVU, включая атрофию конечностей астроцитов, дегенерацию перицитов, изменение плотных контактов эндотелия и утолщение базальной мембраны (Yamazaki and Kanekiyo, 2017 ).Следовательно, клиренс β-амилоида и тау-маркеров в спинномозговой жидкости снижается. Эта глимфатическая дисфункция может быть частично связана с измененной экспрессией AQP4, как показано на различных животных моделях черепно-мозговой травмы, БА и инсульта. У молодых двойных трансгенных мышей APP / PS1, экспрессирующих химерный белок-предшественник амилоида мыши / человека (Mo / HuAPP695swe) и мутантную форму пресенилина-1 человека (PS1-dE9), было показано снижение глимфатического притока и клиренса β-амилоида. , который ухудшается с возрастом. Более подробно, глимфатический транспорт оказался подавленным у старых мышей APP / PS1, с отложениями β-амилоида, а глимфатический клиренс был снижен до появления отложений β-амилоида у более молодых мышей APP / PS1 по сравнению с контрольной группой того же возраста.Как и в случае с замкнутым кругом, также было показано, что введение мышам дикого типа β-амилоида привело к значительному подавлению притока индикаторов спинномозговой жидкости, предполагая, что БА может вызывать дальнейшее снижение глимфатического клиренса (Peng et al., 2016). Фактически, церебральная амилоидная ангиопатия состоит из повышенной жесткости артерий, снижения артериального пульса и уменьшения периваскулярных пространств из-за накопления внеклеточного β-амилоида (Peng et al., 2016; Plog and Nedergaard, 2018; Rasmussen et al., 2018; Ривз и др., 2020).

    В случае геморрагического инсульта нарушение лимфатической системы происходит из-за компонентов крови, таких как фибрин и отложения фибриногена, которые закупоривают периваскулярные пространства. При ишемическом инсульте нарушается приток спинномозговой жидкости и высвобождение нескольких провоспалительных цитокинов. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением показывает, что во время инсульта поражается глимфатическая система, хотя и в разной степени, в зависимости от конкретного заболевания [субарахноидальное или внутримозговое кровоизлияние, каротидная лигатура и эмболический ишемический инсульт (Gaberel et al., 2014)]. Более того, церебральный дренаж, по-видимому, нарушался также во время множественных микроинфарктов с ингибированием функции AQP4, как показано на модели на мышах (Wang et al., 2017). Удаление растворенных веществ, включая тау-белок, из интерстициального пространства после черепно-мозговой травмы у экспериментальных животных снижается примерно на 60%, при этом нарушение сохраняется в течение как минимум 1 месяца (Iliff et al., 2014).

    Было высказано мнение, что изменение глимфатической функции объясняет AD, а также идиопатическую гидроцефалию с нормальным давлением.Последнее состояние поражает до 10% пациентов, страдающих деменцией, которые одновременно страдают идиопатической гидроцефалией с нормальным давлением, прогрессирующей вентрикуломегалией и клинической триадой, состоящей из атаксии походки, недержания мочи и деменции (Reeves et al., 2020). В связи с этим для диагностики доклинических нейродегенеративных расстройств было предложено использовать интратекальную магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением (Ringstad et al., 2018).

    Эти патологические состояния связаны со снижением притока спинномозговой жидкости в глимфатический путь или снижением эффективности клиренса (черепно-мозговая травма, ишемический инсульт) или с обоими (старение, БА, субарахноидальное кровоизлияние, идиопатическая гидроцефалия нормального давления) (Plog and Nedergaard, 2018; Расмуссен и др., 2018). Тем не менее, по-прежнему трудно установить, в какой степени первичное нарушение глимфатической системы отвечает за возникновение патологий головного мозга или, скорее, это заболевание ЦНС, которое влияет на этот деликатный дренажный путь. Следует также учитывать взаимное пагубное влияние вредных стимулов и динамики межклеточной жидкости.

    Глимфатическая система и периферия: последствия для заболеваний ЦНС

    Учитывая, что здоровое человеческое тело зависит от правильной коммуникации между различными интегрированными системами, важно иметь целостное представление, чтобы лучше понимать и интерпретировать его динамику в нормальных и патологических условиях.Затем классическое различие между ЦНС и периферией тела становится неадекватным. В связи с этим следует обсудить еще один важный вопрос - влияние периферических патологий на целостность параваскулярных пространств ЦНС с возможными негативными последствиями для активности нейронов. Например, сахарный диабет ухудшает глимфатический клиренс интерстициальных растворенных веществ в гиппокампе и гипоталамусе крыс, что коррелирует со снижением когнитивных функций (Jiang et al., 2017).

    Опять же, накопление продуктов метаболизма и вредных веществ в ISF головного мозга может быть результатом заболевания печени, потенциально способствуя дисфункции нейронов и когнитивным нарушениям (Hadjihambi et al., 2019). Это было подтверждено на крысиной модели хронического заболевания печени, полученной путем перевязки желчных протоков, где измененный глимфатический клиренс и снижение экспрессии AQP4 происходит в нескольких областях мозга, включая обонятельную луковицу, префронтальную кору и гиппокамп. Эти эффекты согласуются с когнитивным / поведенческим дефицитом (Hadjihambi et al., 2019). Было высказано предположение, что на поздних стадиях цирроза печени глимфатическое повреждение может быть явлением конечной стадии каскада гидродинамических событий.Они начинаются с появления огромного количества артеровенозных шунтов в нескольких органах и аппаратах и ​​заканчиваются уменьшением оттока яремной вены (Gallina et al., 2019). Это, в свою очередь, может вызвать уменьшение церебрально-венозного оттока и, как следствие, нарушение циркуляции спинномозговой жидкости, нарушение клиренса на основе AQP4, накопление молекул отходов и жидкостей, застой в лимфатической системе и воспаление.

    На эффективность очистки мозга от продуктов жизнедеятельности могут влиять различные общие условия.Например, не только уровень сознания, но и положение тела (лежа на спине, лежа на животе или на боку) способствует лимфатическому дренажу. Экспериментальное исследование показывает, что правый боковой пролежень, который является естественным для грызунов в состоянии покоя, наиболее эффективен для транспорта глимфатических веществ и удаления продуктов жизнедеятельности, включая β-амилоид (Lee et al., 2015). Одно из возможных объяснений такого преимущества заключается в том, что сердце расположено выше, что может способствовать перекачиванию крови и большему венозному возврату для увеличения ударного сердечного объема; в свою очередь, симпатический тонус снижается, что, возможно, улучшает приток лимфатических сосудов.Однако, вероятно, потребуется более сложная физиологическая корректировка различных положений головы и тела (включая растяжение нервов и сосудов на шее). Предварительные результаты были также получены у пациентов, у которых изменения осанки, по-видимому, влияют на внутричерепное давление (Andresen et al., 2016).

    Как упоминалось ранее, во время сна глимфатическая система очень активна в удалении продуктов жизнедеятельности. Нарушения сна являются ранним коррелятом нейродегенеративных заболеваний, включая БА и болезнь Паркинсона (БП), где они часто предшествуют появлению классических симптомов.В целом сон можно рассматривать как нейрозащитный фактор, действующий через глимфатическую систему (Sundaram et al., 2019). Качество сна контролируется циркадными ритмами. Недавние работы на грызунах (Hablitz et al., 2020; Pulido et al., 2020) и Drosophila (Artiushin et al., 2018; Zhang et al., 2018) подчеркнули циркадную регуляцию глимфатической системы, лимфатический дренаж и проницаемость ГЭБ. . Например, у мышей приток глимфатической спинномозговой жидкости и клиренс растворенных веществ из мозга действительно варьируются в зависимости от циркадных ритмов независимо от состояния возбуждения (Hablitz et al., 2020). Глимфатический приток и клиренс достигают пика во время фазы среднего покоя мышей, в то время как отток спинномозговой жидкости к лимфатическим узлам демонстрирует суточные колебания, противоположные притоку глимфатической жидкости. Этому соответствует периваскулярная поляризация AQP4, которая является максимальной во время фазы покоя. Была задокументирована сложная взаимосвязь между нейрональной активностью и экспрессией генов циркадных часов в ЭК мозга, которые, в свою очередь, организуют зависимый от активности контроль оттока ГЭБ (Pulido et al., 2020).

    Цервикальные лимфатические узлы и дренаж головного мозга

    Глимфатический путь связан с классической лимфатической сетью, связанной с твердыми мозговыми оболочками, покрывающими мозг, а также оболочками черепных нервов и кровеносных сосудов, или дренирует через обонятельный путь, а затем выходит через черепные отверстия. Эта сеть в конечном итоге стекает в глубокие и поверхностные шейные лимфатические узлы, а затем представляет собой следующий шаг в дренировании ЦНС после глимфатической системы (Ma et al., 2017; Benveniste et al., 2019; Hershenhouse et al., 2019). Было показано, что у крыс поглощение синего индикатора Эванса из субарахноидального пространства (большая цистерна) дренируется в менингеальные лимфатические сосуды и экстракраниальные лимфатические узлы (Maloveska et al., 2018).

    Во время старения менингеальные лимфатические сосуды уменьшаются в диаметре и уменьшаются оттоки в шейные лимфатические узлы. Экспериментальные исследования на мышах показали, что удаленные или лигированные лимфатические сосуды мозговых оболочек приводят к увеличению отложения β-амилоида и привлечению макрофагов к участкам бляшек с уменьшением внеклеточного клиренса измененных белков (Da Mesquita et al., 2018). Поведенческие тесты, включая пространственное обучение и память о страхе, ухудшаются вместе с нарушением лимфатической функции. Эти данные предполагают, что нарушение эффективности менингеальных лимфатических сосудов по дренажу к периферическим лимфатическим узлам играет значительную роль в патологическом накоплении белков, участвующих в нейродегенерации (Hershenhouse et al., 2019). Аналогичные результаты были получены в отношении накопления α-синуклеина, отличительного признака класса дегенеративных расстройств (Zou et al., 2019). Наличие у людей менингеальных лимфатических сосудов, связанных с глимфатической системой, вызывает гипотезу о том, что клиренс макромолекул, участвующих в нейродегенеративных протеинопатиях, таких как БП, также может происходить через этот путь оттока.Затем нарушение этого оттока может привести к накоплению α-синуклеина, что приведет к нейродегенерации (Visanji et al., 2018).

    Изучено влияние нарушения дренажа церебральной лимфатической системы на патогенез ишемического и геморрагического инсульта. В модели преходящего инсульта, вызванного окклюзией средней мозговой артерии, блокада шейных лимфатических сосудов усиливала отек мозга и размер инфаркта. Опять же, обструкция менингеальных лимфатических сосудов после субарахноидального кровоизлияния способствовала обострению заболевания (Sun et al., 2018; Hershenhouse et al., 2019).

    Двунаправленная связь между ЦНС и периферической иммунной системой через менингеальные и шейные лимфатические сосуды также важна для аутоиммунитета. Фактически, помогая дренажу компонентов спинномозговой жидкости, менингеальные лимфатические сосуды позволяют иммунным клеткам и аутоантигенным пептидам проникать в дренирующие лимфатические узлы (Louveau et al., 2018). Это может способствовать активации Т-лимфоцитов на периферии при одновременном усилении адаптивных иммунных ответов, направленных на ЦНС (Limanaqi et al., 2019). Фактически, периферически активированные Т-клетки могут проникать в паренхиму головного мозга, преодолевая все барьеры ЦНС, включая кровь-CSF, кровь-лептоменингию и ГЭБ (Shechter et al., 2013; Limanaqi et al., 2019). В соответствии с этим, резекция менингеальных лимфатических сосудов или глубоких шейных лимфатических узлов полезна в моделях рассеянного склероза (РС), который характеризуется обильным воспалением и инфильтрацией реагирующих на мозг иммунных клеток по всей ЦНС (Phillips et al., 1997 ; Фуртадо и др., 2008; ван Цвам и др., 2009; Louveau et al., 2018; Hershenhouse et al., 2019).

    Интересно, что помимо нейроиммунных расстройств, таких как РС, аутоиммунные механизмы также могут быть вовлечены в классические нейродегенеративные расстройства, такие как БП. Фактически нейроны нигрального дофамина (DA) обладают повышенной чувствительностью к активации молекул главного комплекса гистосовместимости I (MHC-I) (Cebrián et al., 2014). Таким образом, их восприимчивость при БП может быть связана с цитотоксической смертью, опосредованной CD8 + Т-клетками (Sulzer et al., 2017). Это связано с деградацией α-синуклеина и последующим образованием пептидов аутоантигена для презентации Т-клеток через нейрональные молекулы MHC (Cebrián et al., 2014; Sulzer et al., 2017; Ugras et al., 2018). Фактически, как и профессиональные антигенпрезентирующие клетки, нейроны DA могут интернализовать, обрабатывать и загружать антигены на MHC-I, особенно во время провоспалительных состояний (Cebrián et al., 2014; Limanaqi et al., 2019). Это происходит либо после введения предшественников DA, ​​либо после активации микроглии и последующего высвобождения цитокинов.В присутствии активированных CD8 + Т-клеток комплекс родственного антигена / MHC-I, экспонированный на плазматической мембране нейронов DA, ​​индуцирует пролиферацию Т-клеток и, в конечном итоге, гибель нейронов через лиганд Fas / Fas и пути перфорин / гранзим. Таким образом, возникает явно парадоксальный сценарий, согласно которому отток α-синуклеина к периферическим лимфатическим узлам может вызвать аутоиммунную атаку против DA нейронов головного мозга, что еще предстоит подтвердить.

    Глимфатическая система и ось мозг-кишечник

    Другой интересный пример взаимодействия между ЦНС и периферией представлен осью мозг-кишечник.Сейчас точно установлено, что существует реципрокная связь между мозгом и желудочно-кишечным трактом. Сначала происходит прямой перенос пептидов и регуляторных белков через ГЭБ. Кроме того, желудочно-кишечные гормоны могут изменять функцию ЭК головного мозга, из которых состоит ГЭБ. Наконец, эти гормоны могут влиять на секрецию ГЭБ веществ, участвующих в регуляции питания и аппетита, таких как оксид азота и цитокины (Banks, 2008).

    Большой объем доказательств показывает, как желудочно-кишечные патологии могут влиять на ЦНС, минуя или изменяя ГЭБ и связанные с ним пути, включая глимфатическую систему.Фактически, согласно гипотезе Браака (Braak et al., 2003) нейродегенеративные заболевания, в частности БП, могут иметь периферическое происхождение. Это может происходить, когда предполагаемые патогены проникают в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, индуцируя неправильно свернутый / агрегированный α-синуклеин в определенных подтипах нейронов кишечной нервной системы. Эти агрегаты α-синуклеина могут наконец антидромно распространяться в ЦНС через преганглионарные волокна блуждающего нерва, вплоть до дорсального моторного ядра (Natale et al., 2008, 2010, 2011a).Другими словами, неправильно свернутые белки могут распространяться через периферическую нервную систему (Natale et al., 2011b, 2013; O’Carroll et al., 2020).

    Несмотря на эти выводы, гипотеза Браака все еще обсуждается. Liddle (2018) собрал несколько данных, показывающих, что БП может возникать в кишечнике, тогда как согласно Lionnet et al. (2018) данные вскрытия человека не подтверждают эту гипотезу. Наконец, можно договориться о компромиссе, когда конкретную подгруппу пациентов, страдающих БП, можно рассматривать в рамках системы стадирования Браака (Rietdijk et al., 2017). В частности, можно выделить два подтипа пациентов с БП: тип «сначала мозг» (сверху вниз), при котором патология α-синуклеина первоначально возникает в головном мозге с вторичным распространением на периферическую вегетативную нервную систему; и тип «сначала тело» (снизу вверх), когда патология возникает в кишечной или периферической вегетативной нервной системе, а затем распространяется на мозг (Horsager et al., 2020) (рис. 2). Подтверждая эту гипотезу, новое экспериментальное исследование показало, что фибриллы α-синуклеина, введенные в двенадцатиперстную и пилорическую мышцу, могут распространяться в головном мозге, сначала в дорсальном двигательном ядре, а затем в голубом пятне, а затем в базолатеральной миндалине, ядро дорсального шва и компактная часть черной субстанции.Ваготомия туловища и дефицит α-синуклеина предотвращают распространение синуклеинопатии от кишечника к мозгу и связанные с ней нейродегенерацию и поведенческие нарушения (Kim et al., 2019).

    Рис. 2. Глимфатический путь при патологических состояниях: роль двунаправленной коммуникации кишечника и мозга. Изменения глимфатического пути могут способствовать внеклеточному накоплению продуктов жизнедеятельности, включая измененный белок в головном мозге (черные звездочки). К ним относятся изменения морфологии и дренажной способности менингеальных лимфатических сосудов, нарушение притока и оттока спинномозговой жидкости, а также высвобождение нескольких провоспалительных цитокинов и иммунных клеток.Учитывая реципрокную коммуникацию, которая происходит между мозгом и желудочно-кишечным трактом, изменения кишечника могут влиять на ЦНС и наоборот. Потенциально вредные растворенные вещества, включая неправильно свернутые / агрегированные белки, могут распространяться в кишечник через вегетативную нервную систему, вызывая воспаление [тип «сначала мозг (сверху вниз)»). В свою очередь, дисбактериоз, воспаление и утечка кишечника могут способствовать антидромному распространению потенциально вредных молекул в ЦНС через волокна блуждающего нерва или кровоток [тип «сначала тело (снизу вверх)»), обходя и изменяя глимфатическую систему и ГЭБ. (левая вставка).К ним относятся неправильно свернутые / агрегированные белки, такие как α-синуклеин, микроорганизмы, а также провоспалительные цитокины и активированные иммунные клетки, такие как TREM TREM-клетки-положительные активированные макрофаги. Внеклеточное накопление продуктов жизнедеятельности, связанных с измененным оттоком лимфатических сосудов, усугубляется, когда системы внутриклеточного очищения нарушены (правая вставка). Это случай пути аутофагии, который обеспечивает нейрональный протеостаз и выживание. Когда аутофагия нарушена, внеклеточное высвобождение непереваренных потенциально вредных субстратов может происходить через высвобождение экзосом.

    Роль микробиоты желудочно-кишечного тракта и их метаболитов в модуляции функций мозга и целостности ГЭБ резко возросла за последние годы (Cryan et al., 2020; Parker et al., 2020). Интересно, что в недавней работе было замечено, что после трансплантации фекальной микробиоты от старых мышей молодым происходит подавление белков, участвующих в транспорте глюкозы через ГЭБ, таких как SlcA1 и A3, что способствует дисфункциональной биоэнергетике. система стареющего мозга (D'Amato et al., 2020). Кроме того, в последнем обзоре сообщалось, что через ось микробиота-кишечник-мозг триггерные рецепторы, экспрессируемые на миелоидных клетках (TREM) -положительные активированные макрофаги вместе с медиаторами воспаления могут достигать мозга через кровь, глимфатическую систему. система, окружные желудочковые органы или блуждающий нерв (Рисунок 2, Natale et al., 2019). Это может способствовать провоспалительным реакциям в головном мозге, преодолевать воспалительные заболевания кишечника и неврологические расстройства. Аналогичные гипотезы возникли также относительно корреляции между желудочно-кишечными и неврологическими симптомами SARS-CoV-2, которые действительно могут относиться к множеству микроорганизмов, а также к «прионоидным» белкам.После проникновения в желудочно-кишечный тракт вирус может попасть в ЦНС через сосудистую и лимфатическую системы или через блуждающий нерв (Bostancıklıoğlu, 2020a, b; Limanaqi et al., 2020). Вирус может даже инфицировать лейкоциты и мигрировать вместе с ними в мозг, или же вирусные частицы могут напрямую переноситься через ГЭБ в мозг. Опять же, вирус может проникать в периферические лимфатические сосуды, которые связаны с глимфатической системой, находя путь к ЦНС. Это предполагает, что лимфатические сосуды вокруг желудочно-кишечного тракта, сама сосудистая система или ось кишечник-мозг через блуждающий нерв представляют собой потенциальные периферические ворота как для нейроинвазии патогенов, так и для прионоподобного распространения потенциально опасных катаболитов в ЦНС.Если это так, накопление продуктов жизнедеятельности в головном мозге будет прогрессивно способствовать развитию патологии из-за нарушения (g) лимфодренажной активности или изменения внутриклеточного катаболизма (например, пути аутофагии) (Рисунок 2).

    В то же время известно, что периневральные пространства, окружающие черепные нервы, включая блуждающий нерв, обеспечивают некоторый уровень оттока спинномозговой жидкости в периферические лимфатические сосуды (Ma et al., 2017). При рассмотрении недавних данных о том, что стимуляция блуждающего нерва увеличивает приток индикаторов спинномозговой жидкости (Cheng et al., 2020), нисходящая гипотеза нейродегенерации, похоже, берет верх. Хотя корреляция между глимфатическим клиренсом неправильно свернутых белков и блуждающим нервом еще предстоит исследовать, некоторые идеи могут быть получены с помощью недавно описанной глазной глимфатической системы. После экспериментальных данных, которые документально подтвердили ретроградный приток спинномозговой жидкости к параваскулярным пространствам зрительного нерва, было продемонстрировано, что путь от глаза к спинномозговой жидкости поддерживает удаление продуктов жизнедеятельности из сетчатки и стекловидного тела (Wang et al., 2020). Это происходит в противоположном направлении по сравнению с дренажом спинномозговой жидкости, и нервная активность, по-видимому, играет роль в скорости потоков жидкости, поскольку световая стимуляция способствует дренажу жидкости и клиренсу β-амилоида. После прохождения через барьер пластинки через глазно-краниальный механизм перепада давления внутриаксональный Aβ выводится через паравенозное пространство и затем дренируется в лимфатические сосуды. Помимо обеспечения потенциальной связи между нейродегенеративными и глазными заболеваниями, эти открытия открывают новые возможности для дальнейших экспериментальных исследований, направленных на анализ роли глимфатической системы как ядра, соединяющего ЦНС и периферию.

    Авторские взносы

    Составил и написал рукопись

    Г.Н. FL, CB, FM, FN и SP-A внесли свой вклад в обзор литературы, написание и редактирование рукописей. FL сделал арт-работу. FF, координатор рукописи, он критически пересмотрел рукопись на предмет важного интеллектуального содержания. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Настоящая работа финансируется Министерством делла Салюте (Ricerca Corrente) и Пизанским университетом (средства от Департамента.трансляционных исследований и новых технологий в медицине и хирургии).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Эбботт, Н. Дж., Пиццо, М. Э., Престон, Дж. Э., Джанигро, Д., и Торн, Р. Г. (2018). Роль мозговых барьеров в движении жидкости в ЦНС: существует ли «глимфатическая» система? Acta Neuropathol. 135, 387–407. DOI: 10.1007 / s00401-018-1812-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Absinta, M., Ha, S. K., Nair, G., Sati, P., Luciano, N.J., Palisoc, M., et al. (2017). В мозговых оболочках человеческих и нечеловеческих приматов находятся лимфатические сосуды, которые можно неинвазивно визуализировать с помощью МРТ. Элиф 6: e29738. DOI: 10.7554 / eLife.29738

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ачарияр, Т. М., Ли, Б., Пэн, В., Verghese, P. B., Shi, Y., McConnell, E., et al. (2016). Глимфатическое распределение апоЕ, полученного из спинномозговой жидкости, в головном мозге является изоформ-специфическим и подавляется во время лишения сна. Мол. Neurodegener. 11:74. DOI: 10.1186 / s13024-016-0138-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Андресен, М., Хади, А., Юлер, М. (2016). Оценка внутричерепного давления при различных позах тела и при заболеваниях. Acta Neurochir. Дополнение 122, 45–47.DOI: 10.1007 / 978-3-319-22533-3_9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Армулик, А., Дженови, Г., Мяэ, М., Нисанчиоглу, М. Х., Валлгард, Э., Ниаудет, К. и др. (2010). Перициты регулируют гематоэнцефалический барьер. Природа 468, 557–561.

    Google Scholar

    Артюшин, Г., Чжан, С. Л., Трикуар, Х., Сегал, А. (2018). Эндоцитоз на гематоэнцефалическом барьере Drosophila как функция сна. Элиф 7: e43326.DOI: 10.7554 / eLife.43326

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Аспелунд, А., Антила, С., Пру, С. Т., Карлсен, Т. В., Караман, С., Детмар, М., и др. (2015). Дуральная лимфатическая сосудистая система, отводящая межклеточную жидкость мозга и макромолекулы. J. Exp. Med. 212, 991–999. DOI: 10.1084 / jem.20142290

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бацынски А., Сюй М., Ван В. и Ху Дж. (2017).Параваскулярный путь удаления отходов мозга: современное понимание, значение и противоречия. Фронт. Нейроанат. 11: 101. DOI: 10.3389 / fnana.2017.00101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Баккер, Э. Н., Бакскаи, Б. Дж., Арбель-Орнат, М., Алдеа, Р., Бедусси, Б., Моррис, А. В. и др. (2016). Лимфатический клиренс головного мозга: периваскулярный, параваскулярный и значение для нейродегенеративных заболеваний. Cell. Мол. Neurobiol. 36, 181–194. DOI: 10.1007 / s10571-015-0273-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ballabh, P., Braun, A., and Nedergaard, M. (2004). Гематоэнцефалический барьер: обзор: структура, регуляция и клиническое значение. Neurobiol. Дис. 16, 1–13. DOI: 10.1016 / j.nbd.2003.12.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бедусси, Б., ван Лиер, М. Г., Бартстра, Дж. У., де Вос, Дж., Сибес, М., VanBavel, E., et al. (2015). Удаление из мозга мышей конвекцией интерстициальной жидкости к желудочковой системе. Барьеры для жидкостей CNS 12:23. DOI: 10.1186 / s12987-015-0019-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Белл, А. Х., Миллер, С. Л., Кастильо-Мелендес, М., и Мальхотра, А. (2020). Сосудисто-нервная единица: последствия мозговых инсультов в перинатальном периоде. Фронт. Neurosci. 13: 1452. DOI: 10.3389 / fnins.2019.01452

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Benias, P.C., Wells, R.G., Sackey-Aboagye, B., Klavan, H., Reidy, J., Buonocore, D., et al. (2018). Структура и распределение нераспознанного интерстиция в тканях человека. Sci. Отчет (2018) 8: 4947. Erratum Sci. Отчет 8: 7610. DOI: 10.1038 / s41598-018-23062-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бенвенист, Х., Ли, Х. и Волков, Н.Д. (2017). Глимфатический путь: удаление отходов из ЦНС через транспорт спинномозговой жидкости. Невролог 23, 454–465. DOI: 10.1177 / 10738584176

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бенвенисте, Х., Лю, X., Кундал, С., Санггаард, С., Ли, Х., и Вардлоу, Дж. (2019). Глимфатическая система и выведение отходов при старении мозга: обзор. Геронтология 65, 106–119. DOI: 10.1159 / 0004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bostancıklıolu, M.(2020b). Временная корреляция между неврологическими и желудочно-кишечными симптомами SARS-CoV-2. Inflamm. Кишечник. 26, e89 – e91.

    Google Scholar

    Браак Х., Руб У., Гай У. П. и Дель Тредичи К. (2003). Идиопатическая болезнь Паркинсона: возможные пути, по которым уязвимые типы нейронов могут подвергаться нейроинвазии неизвестным патогеном. J. Neural Transm. (Вена) 110, 517–536. DOI: 10.1007 / s00702-002-0808-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Караре, Р.О., Бернардес-Сильва, М., Ньюман, Т. А., Пейдж, А. М., Николл, Дж. А., Перри, В. Х. и др. (2008). Растворенные вещества, но не клетки, вытекают из паренхимы головного мозга по базальным мембранам капилляров и артерий: значение для церебральной амилоидной ангиопатии и нейроиммунологии. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 34, 131–144. DOI: 10.1111 / j.1365-2990.2007.00926.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cebrián, C., Zucca, F. A., Mauri, P., Steinbeck, J.A., Studer, L., Scherzer, C.R. и др. (2014). Экспрессия MHC-I делает катехоламинергические нейроны восприимчивыми к Т-клеточной дегенерации. Nat. Commun. 5: 3633. DOI: 10.1038 / ncomms4633

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ченг, К. П., Бродник, С. К., Бланц, С. Л., и Людвиг, К. (2020). Клиническая стимуляция блуждающего нерва улучшает проникновение спинномозговой жидкости. Brain Stimul. 13, 1024–1030. DOI: 10.1016 / j.brs.2020.03.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Крайан, Дж. Ф., О’Риордан, К. Дж., Сандху, К., Петерсон, В., и Динан, Т. Г. (2020). Микробиом кишечника при неврологических расстройствах. Lancet Neurol. 19, 179–194. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (19) 30356-4

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Да Мескита, С., Луво, А., Ваккари, А., Смирнов, И., Корнелисон, Р. К., Кингсмор, К. М. и др. (2018). Функциональные аспекты менингеальных лимфатических сосудов при старении и болезни Альцгеймера. Природа 560, 185–191. DOI: 10.1038 / s41586-018-0368-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Д’Амато, А., Ди Чезаре Маннелли, Л., Лукарини, Э., Ман, А. Л., Ле Галл, Дж., Бранка, Дж. Дж. В. и др. (2020). Пересадка фекальной микробиоты от старых мышей-доноров влияет на пространственное обучение и память за счет модуляции белков, связанных с синаптической пластичностью и нейротрансмиссией в гиппокампе, у молодых реципиентов. Микробиом 8: 140. DOI: 10.1186 / s40168-020-00914-w

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дин Р., Сагаре, А., Хамм, К., Паризи, М., Лейн, С., Финн, М. Б. и др. (2008). Специфическое для изоформы апоЕ нарушение клиренса амилоидного β-пептида из головного мозга мыши. J. Clin. Вкладывать деньги. 118, 4002–4013.

    Google Scholar

    Deane, R., Wu, Z., Sagare, A., Davis, J., Parisi, M., LaRue, B., et al. (2004). Взаимодействие LRP / амилоид-β-пептид опосредует дифференциальный отток изоформ антител в мозг. Neuron 43, 333–344.

    Google Scholar

    Добсон, Х., Шарп, М., Кампсти, Р., Крисуэлл, Т. П., Веллман, Т., Финукейн, К. и др. (2017). Периваскулярные пути притока спинномозговой жидкости наиболее эффективны в среднем мозге. Clin. Sci. Лондон. 131, 2745–2752. DOI: 10.1042 / CS20171265

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Слава, Р. М., Лехтинен, М. К. (2020). Возникновение и роль системы спинномозговой жидкости в развитии. Dev. Cell 52, 261–275. DOI: 10.1016 / j.devcel.2020.01.027

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фэн В., Чжан Ю., Ван З., Сюй Х., Ву Т., Маршалл К. и др. (2020). Микроглия предотвращает образование бета-амилоидных бляшек на ранней стадии мышиной модели болезни Альцгеймера с подавлением глимфатического клиренса. Alzheimers Res. Ther. 12: 125. DOI: 10.1186 / s13195-020-00688-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fröhlich, E. (2002). Aufbau und funktion von blut-gewebe-schranken [Структура и функция барьеров кровь-ткань]. Dtsch. Med. Wochenschr. 127, 2629–2634. DOI: 10.1055 / s-2002-35932 Немецкий

    CrossRef Полный текст | PubMed Аннотация | Google Scholar

    Фуртадо, Дж. К., Маркондес, М. К. Г., Латковски, Дж. А., Цай, Дж., Венски, А. и Лафай, Дж. Дж. (2008). Быстрое проникновение миелин-специфических Т-лимфоцитов в центральную нервную систему при спонтанном аутоиммунном энцефаломиелите. J. Immunol. 181, 4648–4655.

    Google Scholar

    Габерель Т., Гакуба К., Goulay, R., Martinez De Lizarrondo, S., Hanouz, J. L., Emery, E., et al. (2014). Нарушение перфузии лимфатической системы после инсульта, выявленное с помощью МРТ с контрастным усилением: новая мишень для фибринолиза? Ход 45, 3092–3096. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.114.006617

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Галлина П., Галло О., Николетти К. и Романелли Р. Г. (2019). Гидродинамическая гипотеза патогенеза поражения лимфатической системы при печеночной энцефалопатии. J. Hepatol. 71, 228–229. DOI: 10.1016 / j.jhep.2019.02.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джорджи Ф. С., Галгани А., Пуглиси-Аллегра С., Лиманаки Ф., Бушети К. Л. и Форнаи Ф. (2020). Locus coeruleus и нервно-сосудистая единица: от его роли в физиологии до его потенциальной роли в патогенезе болезни Альцгеймера. J. Neurosci. Res. 98, 2406–2434. DOI: 10.1002 / jnr.24718

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гундерсен, Г.А., Виндедал, Г. Ф., Скар, О., и Нагельхус, Э. А. (2014). Доказательства того, что перициты регулируют поляризацию аквапорина-4 в корковых астроцитах мышей. Brain Struct. Функц. 219, 2181–2186.

    Google Scholar

    Hablitz, L.M., Plá, V., Giannetto, M., Vinitsky, H. S., Stćger, F. F., Metcalfe, T., et al. (2020). Циркадный контроль потока глимфатической и лимфатической жидкости мозга. Nat. Commun. 11: 4411. DOI: 10.1038 / s41467-020-18115-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаблиц, Л.М., Виницкий, Х. С., Сан, К., Стчгер, Ф. Ф., Сигурдссон, Б., Мортенсен, К. Н. и др. (2019). Повышенный глимфатический приток коррелирует с высокой мощностью дельта ЭЭГ и низкой частотой сердечных сокращений у мышей под наркозом. Sci. Adv. 5: eaav5447. DOI: 10.1126 / sciadv.aav5447

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hadjihambi, A., Harrison, I.F, Costas-Rodríguez, M., Vanhaecke, F., Arias, N., Gallego-Durán, R., et al. (2019). Нарушение лимфатического потока головного мозга при экспериментальной печеночной энцефалопатии. J. Hepatol. 70, 40–49. DOI: 10.1016 / j.jhep.2018.08.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Харрисон И. Ф., Исмаил О., Мачада А., Колган Н., Охене Ю., Нахаванди П. и др. (2020). Нарушение глимфатической функции и клиренса тау на модели болезни Альцгеймера. Мозг 143, 2576–2593. DOI: 10.1093 / мозг / awaa179

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хауглунд, Н. Л., Паван, К.и Недергаард М. (2020). Очистка спящего мозга - потенциальная восстановительная функция лимфатической системы. Curr. Opin. Physiol. 15, 1–6. DOI: 10.1016 / j.cophys.2019.10.020

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хершенхаус, К. С., Шаули, О., Гулд, Д. Дж., И Патель, К. М. (2019). Менингеальные лимфатические узлы: обзор и будущие направления с клинической точки зрения. Neurosci. Insights 14: 11719889027. DOI: 10.1177 / 11719889027

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хиросе, М., Асано, М., Ватанабэ-Мацумото, С., Яманака, К., Абэ, Ю., Ясуи, М., и др. (2020). Застой потока глимфатической интерстициальной жидкости и задержка выведения отходов в модели БАС у мышей SOD1-G93A. Neurosci. Res. S0168-0102 (20) 30489-2. doi: 10.1016 / j.neures.2020.10.006 [Epub перед печатью].

    CrossRef Полный текст | PubMed Аннотация | Google Scholar

    Гладкий С. Б., Барран М. А. (2018). Удаление веществ из паренхимы головного мозга: отток через периваскулярные пути и через гематоэнцефалический барьер. Барьеры для жидкостей CNS 15:30. DOI: 10.1186 / s12987-018-0113-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хорсагер, Дж., Андерсен, К. Б., Кнудсен, К., Скьчрбч, К., Федорова, Т. Д., Оккельс, Н., и др. (2020). Болезнь Паркинсона «прежде всего мозг» и «сначала тело»: исследование методом случай-контроль с использованием мультимодальных методов визуализации. Мозг 143: awaa238. DOI: 10.1093 / мозг / awaa238

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Илифф, Дж.Дж., Чен, М. Дж., Плог, Б. А., Зеппенфельд, Д. М., Солтеро, М., Янг, Л. и др. (2014). Нарушение функции лимфатического пути способствует развитию тау-патологии после черепно-мозговой травмы. J. Neurosci. 34, 16180–16193. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3020-14.2014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Илифф, Дж. Дж., Ван, М., Ляо, Ю., Плог, Б. А., Пэн, В., Гундерсен, Г. А., и др. (2012). Параваскулярный путь способствует прохождению спинномозговой жидкости через паренхиму головного мозга и удалению интерстициальных растворенных веществ, включая амилоид β. Sci. Пер. Med. 4: 147ra111. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3003748

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Илифф, Дж. Дж., Ван, М., Зеппенфельд, Д. М., Венкатараман, А., Плог, Б. А., Ляо, Ю. и др. (2013). Церебральная артериальная пульсация вызывает параваскулярный обмен спинномозговой жидкости и интерстициальной жидкости в головном мозге мышей. J. Neurosci. 33, 18190–18199. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1592-13.2013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Иршик, Р., Симон, К., и Бреннер, Э. (2019). История анатомических исследований лимфатических сосудов - С древнейших времен до конца европейского Возрождения. Ann. Анат. 223, 49–69. DOI: 10.1016 / j.aanat.2019.01.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jiang, Q., Zhang, L., Ding, G., Davoodi-Bojd, E., Li, Q., Li, L., et al. (2017). Нарушение лимфатической системы после диабета. J. Cereb. Blood Flow Metab. 37, 1326–1337. DOI: 10.1177 / 0271678X16654702

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джин, Б. Дж., Смит, А. Дж., И Веркман, А. С. (2016). Пространственная модель конвективного транспорта растворенных веществ во внеклеточном пространстве мозга не поддерживает «глимфатический» механизм. J. Gen. Physiol. 148, 489–501. DOI: 10.1085 / jgp.201611684

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джу, Ю. Э., МакЛеланд, Дж. С., Тёдебуш, К. Д., Сюн, К., Фаган, А. М., Дантли, С. П. и др. (2013). Качество сна и доклиническая болезнь Альцгеймера. JAMA Neurol. 70, 587–593. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2013.2334

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джу, Ю. С., Оомс, С. Дж., Сатфен, К., Маколи, С. Л., Зангрилли, М. А., Джером, Г., и др. (2017). Нарушение медленного сна повышает уровень амилоида-β в спинномозговой жидкости. Мозг 140, 2104–2111. DOI: 10.1093 / мозг / awx148

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ju, Y.С., Зангрилли, М.А., Финн, М.Б., Фаган, А.М., и Хольцман, Д.М. (2019). Лечение обструктивного апноэ во сне, медленная активность и амилоид-β. Ann. Neurol. 85, 291–295. DOI: 10.1002 / ana.25408

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канг, Дж. Э., Лим, М. М., Бейтман, Р. Дж., Ли, Дж. Дж., Смит, Л. П., Чиррито, Дж. Р. и др. (2009). Динамика бета-амилоида регулируется орексином и циклом сна-бодрствования. Наука 326, 1005–1007.DOI: 10.1126 / science.1180962

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Каур, Дж., Давуди-Бойд, Э., Фахми, Л. М., Чжан, Л., Дин, Г., Ху, Дж., И др. (2020). Магнитно-резонансная томография и моделирование лимфатической системы. Диагностика (Базель ) 10: E344. DOI: 10.3390 / диагностика10060344

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, С., Квон, С. Х., Кам, Т. И., Паникер, Н., Каруппагаундер, С. С., Ли, С., и другие. (2019). Транснейрональное распространение патологического α-синуклеина из кишечника в мозг моделирует болезнь Паркинсона. Neuron 103, 627–641.e7. DOI: 10.1016 / j.neuron.2019.05.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кратцер И., Эк Дж. И Столп Х. (2020). Молекулярная анатомия и функции сосудистого сплетения здорового и больного мозга. Biochim. Биофиз. Acta Biomembr. 1862: 183430. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2020.183430

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кресс, Б.Т., Илифф, Дж. Дж., Ся, М., Ван, М., Вэй, Х. С., Зеппенфельд, Д. и др. (2014). Нарушение параваскулярных путей клиренса в стареющем мозге. Ann. Neurol. 76, 845–861. DOI: 10.1002 / ana.24271

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кумар, А., Гош, С. К., Файк, М. А., Дешмук, В. Р., Кумари, К., и Парик, В. (2019). Краткий обзор последних открытий в анатомии человека. QJM 112, 567–573. DOI: 10.1093 / qjmed / hcy241

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Х., Xie, L., Yu, M., Kang, H., Feng, T., Deane, R., et al. (2015). Влияние положения тела на лимфатический транспорт мозга. J. Neurosci. 35, 11034–11044. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1625-15.2015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лендаль, У., Нильссон, П., и Бетсхольц, К. (2019). Возникающие связи между цереброваскулярными и нейродегенеративными заболеваниями - особая роль перицитов. EMBO Rep 20: e48070. DOI: 10.15252 / embr.201948070

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лиманаки, Ф., Бьяджони, Ф., Гальоне, А., Бушети, К. Л., и Форнаи, Ф. А. (2019). Страж на перекрестке нервной и иммунной систем: (Иммуно) -Протеасома. Фронт. Иммунол. 10: 628. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.00628

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лиманаки, Ф., Бушети, К. Л., Бьяджони, Ф., Лаззери, Г., Форте, М., Скьявон, С., и др. (2020). Системы очистки клеток как мишени полифенолов при вирусных инфекциях: потенциальные последствия для патогенеза COVID-19. Антиоксиданты (Базель) 9: 1105. DOI: 10.3390 / antiox

    05

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lionnet, A., Leclair-Visonneau, L., Neunlist, M., Murayama, S., Takao, M., Adler, C.H., et al. (2018). Болезнь Паркинсона начинается в кишечнике? Acta Neuropathol. 135, 1–12. DOI: 10.1007 / s00401-017-1777-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Louveau, A., Herz, J., Alme, M. N., Salvador, A.Ф., Донг М.К., Виар К.Э. и др. (2018). Лимфодренаж ЦНС и нейровоспаление регулируются менингеальной лимфатической сосудистой сетью. Nat. Neurosci. 21, 1380–1391. DOI: 10.1038 / s41593-018-0227-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. J., Eccles, J. D., Rouhani, S.J., Peske, J. D., et al. (2015). Структурные и функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы [опубликованная поправка появилась в Nature (2016) 533: 278]. Природа 523, 337–341. DOI: 10.1038 / природа14432

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лукич, И.К., Глунцич, В., Ивкич, Г., Хубенсторф, М., и Марусич, А. (2003). Виртуальное вскрытие: урок XVIII века. Ланцет 362, 2110–2113. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 15114-8

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lundgaard, I., Lu, M. L., Yang, E., Peng, W., Mestre, H., Hitomi, E., et al. (2017). Глимфатический клиренс контролирует зависимые от состояния изменения концентрации лактата в головном мозге. J. Cereb. Blood Flow Metab. 37, 2112–2124.

    Google Scholar

    Ма, К., Инейхен, Б. В., Детмар, М., и Пру, С. Т. (2017). Отток спинномозговой жидкости происходит преимущественно через лимфатические сосуды и снижается у старых мышей. Nat. Commun. 8: 1434. DOI: 10.1038 / s41467-017-01484-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Маловешка М., Данко Ю., Петровова Е., Кресакова Л., Вдовякова К., Михаликова А., и другие. (2018). Динамика клиренса синего Эванса из спинномозговой жидкости в менингеальные лимфатические сосуды и глубокие шейные лимфатические узлы. Neurol. Res. 40, 372–380. DOI: 10.1080 / 01616412.2018.1446282

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Местре, Х., Хаблиц, Л. М., Ксавьер, А. Л., Фенг, В., Цзоу, В., Пу, Т. и др. (2018). Аквапорин-4-зависимый перенос глимфатических растворенных веществ в головном мозге грызунов. Элиф 7: e40070. DOI: 10.7554 / eLife.40070

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Милхорат, Т. Х., Хаммок, М. К., Фенстермахер, Дж. Д., и Левин, В. А. (1971). Производство спинномозговой жидкости сосудистым сплетением и головным мозгом. Наука 173, 330–332. DOI: 10.1126 / science.173.3994.330

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мунк, А.С., Ван, В., Бешет, Н.Б., Эльтанахи, А.М., Ченг, А.С., Сигурдссон, Б., и др. (2019). PDGF-B необходим для развития лимфатической системы. Cell Rep. 26, 2955.e – 2969.e. 2955–2969.e3, Google Scholar

    Мурлидхаран, Г., Кроутер, А., Рирдон, Р. А., Сонг, Дж., И Асокан, А. (2016). Транспорт глимфатической жидкости контролирует параваскулярный клиренс векторов AAV из мозга. JCI Insight 1: e88034. DOI: 10.1172 / jci.insight.88034

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натале, Г., Бьяджони, Ф., Бушети, К. Л., Гамбарделла, С., Лиманаки, Ф., и Форнаи, Ф. Т. Р.Э. М. (2019). Рецепторы, связывающие воспаление кишечника с нейродегенеративными расстройствами. Ячейки 8: 1124. DOI: 10.3390 / Cell8101124

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натале, Г., Ферруччи, М., Лазцери, Г., Папарелли, А., и Форнаи, Ф. (2011b). Передача прионов в кишечнике и в центральную нервную систему. Прион 5, 142–149. DOI: 10.4161 / pri.5.3.16328

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натале, Г., Костюшенко, О., Фулсери, Ф., Руджери, С., Папарелли, А., и Форнаи, Ф. (2010). MPTP-индуцированный паркинсонизм распространяется на подкласс TH-положительных нейронов кишечника. Brain Res. 1355, 195–206. DOI: 10.1016 / j.brainres.2010.07.076

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натале Г., Паскуали Л., Папарелли А. и Форнаи Ф. (2011a). Параллельные проявления невропатологий в кишечной и центральной нервной системах. Нейрогастроэнтерол.Мотил. 23, 1056–1065. DOI: 10.1111 / j.1365-2982.2011.01794.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натале, Г., Паскуали, Л., Руджери, С., Папарелли, А., и Форнаи, Ф. (2008). Болезнь Паркинсона и кишечник: хорошо известная клиническая ассоциация, требующая эффективного лечения и объяснения. Нейрогастроэнтерол. Мотил. 20, 741–749. DOI: 10.1111 / j.1365-2982.2008.01162.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Натале, Г., Помпили, Э., Бьяджони, Ф., Папарелли, С., Лензи, П., и Форнаи, Ф. (2013). Гистохимические подходы к оценке передачи неправильно свернутых белков от клетки к клетке при нейродегенеративных заболеваниях. Eur. J. Histochem. 57: e5. DOI: 10.4081 / ejh.2013.e5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    О’Кэрролл, А., Койл, Дж., И Гамбин, Ю. (2020). Прионы и прионоподобные сборки в нейродегенерации и иммунитете: появление универсальных механизмов, влияющих на здоровье и болезнь. Семин. Cell Dev. Биол. 99, 115–130. DOI: 10.1016 / j.semcdb.2019.11.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паркер А., Фонсека С. и Кардинг С. Р. (2020). Кишечные микробы и метаболиты как модуляторы целостности гематоэнцефалического барьера и здоровья мозга. Кишечные микробы 11, 135–157. DOI: 10.1080 / 194

    .2019.1638722

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пэн В., Ачарияр Т. М., Ли Б., Ляо Ю., Местре Х., Хитоми Э. и др. (2016). Подавление транспорта глимфатической жидкости на мышиной модели болезни Альцгеймера. Neurobiol. Дис. 93, 215–225. DOI: 10.1016 / j.nbd.2016.05.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Филлипс М. Дж., Нидхэм М. и Веллер Р. О. (1997). Роль шейных лимфатических узлов в аутоиммунном энцефаломиелите у крыс Lewis. J. Pathol. 182, 457–464.

    Google Scholar

    Плог, Б.А., Недергаард М. (2018). Глимфатическая система в здоровье и болезнях центральной нервной системы: прошлое, настоящее и будущее. Annu. Преподобный Патол. 13, 379–394. DOI: 10.1146 / annurev-pathol-051217-111018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пулидо, Р. С., Мунджи, Р. Н., Чан, Т. К., Куирк, К. Р., Вайнер, Г. А., Вегер, Б. Д. и др. (2020). Активность нейронов регулирует отток через гематоэнцефалический барьер через эндотелиальные циркадные гены. Нейрон 108, 937–952.e7. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.09.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рамос М., Бурдон Бешет Н., Баттистелла Р., Паван К., Ксавьер А. Л. Р., Недергаард М. и др. (2019). Инъекция Cisterna Magna крысам для изучения глимфатической функции. Methods Mol. Биол. 1938, 97–104. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-9068-9_7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Расмуссен, М. К., Местре, Х., Недергаард, М. (2018). Глимфатический путь при неврологических расстройствах. Lancet Neurol. 17, 1016–1024. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (18) 30318-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ривз, Б. К., Карими, Дж. К., Кундишора, А. Дж., Местре, Х., Черчи, Х. М., Матук, К. и др. (2020). Нарушение лимфатической системы при болезни Альцгеймера и идиопатической гидроцефалии нормального давления. Trends Mol. Med. 26, 285–295. DOI: 10.1016 / j.molmed.2019.11.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Реннельс, М.Л., Грегори, Т. Ф., Блауманис, О. Р., Фудзимото, К., и Грейди, П. А. (1985). Доказательства «параваскулярной» циркуляции жидкости в центральной нервной системе млекопитающих обеспечиваются быстрым распределением индикаторного белка по всему мозгу из субарахноидального пространства. Brain Res. 326, 47–63. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (85) -6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ритдейк, К. Д., Перес-Пардо, П., Гарссен, Дж., Ван Везель, Р. Дж., И Краневельд, А. Д. (2017). Изучение гипотезы Браака о болезни Паркинсона. Фронт. Neurol. 8:37. DOI: 10.3389 / fneur.2017.00037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рингстад, Г., Валнес, Л. М., Дейл, А. М., Припп, А. Х., Ватнехол, С. С., Эмблем, К. Е. и др. (2018). Повышение уровня и клиренс глимфатической системы в мозге у людей, оцениваемое с помощью МРТ. JCI Insight 3: e121537. DOI: 10.1172 / jci.insight.121537

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сато О., Беринг Э.А. (1967). Экстравентрикулярное образование спинномозговой жидкости. Нет Шинкею 19, 883–885.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Шехтер Р., Лондон А. и Шварц М. (2013). Организованное рекрутирование лейкоцитов в иммунопривилегированные участки: абсолютные барьеры против образовательных ворот. Nat. Rev. Immunol. 13, 206–218. DOI: 10.1038 / nri3391

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шокри-Коджори, Э., Ван, Г.J., Wiers, C. E., Demiral, S. B., Guo, M., Kim, S. W. и др. (2018). Накопление β-амилоида в головном мозге человека после одной ночи недосыпания. Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, 4483–4488. DOI: 10.1073 / pnas.1721694115

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, А. Дж., Яо, X., Дикс, Дж. А., Джин, Б. Дж., И Веркман, А. С. (2017). Проверка «глимфатической» гипотезы демонстрирует диффузионный и независимый от аквапорин-4 перенос растворенных веществ в паренхиме мозга грызунов. Элиф 6: e27679. DOI: 10.7554 / eLife.27679

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стерн Л. и Готье Р. (1921). Recherches sur Le Liquide céphalo-rachidien: I. - Les rapports entre Le Liquide céphalo-rachidien et la cycle sanguine. Arch. Int. Physiol. 17, 138–192. DOI: 10.3109 / 1381345210

    11

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Зульцер Д., Алкалай Р. Н., Гарретти Ф., Кот Л., Кантер Э., Agin-Liebes, J., et al. (2017). Т-клетки пациентов с болезнью Паркинсона распознают пептиды α-синуклеина. Nature (2017) 546: 656–61. Erratum Nat. 549, 292. DOI: 10.1038 / nature22815

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сунь, Б. Л., Ван, Л. Х., Янг, Т., Сун, Дж. Й., Мао, Л. Л., Янг, М. Ф. и др. (2018). Лимфодренажная система головного мозга: новая цель для лечения неврологических заболеваний. Прог. Neurobiol. 16, 118–143.DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2017.08.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сундарам, С., Хьюз, Р. Л., Петерсон, Э., Мюллер-Эринг, Э. М., Бронте-Стюарт, Х. М., Постон, К. Л. и др. (2019). Создание основы для нейропатологических коррелятов и функционирования глимфатической системы при болезни Паркинсона. Neurosci. Biobehav. Ред. 103, 305–315. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2019.05.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тамура, Р., Йошида, К., и Тода, М. (2020). Текущее понимание лимфатических сосудов в центральной нервной системе. Neurosurg. Ред. 43, 1055–1064. DOI: 10.1007 / s10143-019-01133-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тарасов-Конвей, Дж. М., Караре, Р. О., Осорио, Р. С., Глодзик, Л., Батлер, Т., Фиереманс, Э., и др. (2015). Системы очистки мозга - последствия болезни Альцгеймера. Nat. Rev. Neurol. 11, 457–470. DOI: 10,1038 / nrneurol.2015.119

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Томас Дж. Л., Джейкоб Л. и Буассеран Л. (2019). Système lymphatique et cerveau [Лимфатическая система в центральной нервной системе]. Med. Sci. (Париж) 35, 55–61. DOI: 10.1051 / medsci / 2018309 Французский,

    CrossRef Полный текст | PubMed Аннотация | Google Scholar

    Югра С., Дэниелс М. Дж., Фазелиния Х., Гулд Н. С., Йокум А. К., Лук К. К. и др. (2018). Индукция субъединицы иммунопротеасомы Lmp7 связывает протеостаз и иммунитет при нарушениях агрегации α-синуклеина. EBioMedicine 31, 307–319. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2018.05.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    van Zwam, M., Huizinga, R., Heijmans, N., van Meurs, M., Wierenga-Wolf, A.F, Melief, M.J., et al. (2009). Хирургическое удаление лимфатических узлов, дренирующих ЦНС, снижает тяжесть рецидива хронического рецидивирующего экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J. Pathol. 217, 543–551. DOI: 10.1002 / путь.2476

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Visanji, N.П., Ланг, А. Э., и Муньос, Д. Г. (2018). Лимфатическая сосудистая сеть в верхнем сагиттальном синусе твердой мозговой оболочки человека: последствия для нейродегенеративных протеинопатий. Neurosci. Lett. 665, 18–21. DOI: 10.1016 / j.neulet.2017.11.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, M., Ding, F., Deng, S., Guo, X., Wang, W., Iliff, J. J., et al. (2017). Очаговое улавливание растворенных веществ и нарушение глобального глимфатического пути на мышиной модели множественных микроинфарктов. J. Neurosci. 37, 2870–2877. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2112-16.2017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, X., Лу, Н., Эберхард, А., Янг, Ю., Куск, П., Сюй, К., и др. (2020). Система окулярного глимфатического клиренса удаляет β-амилоид из глаза грызунов. Sci. Пер. Med. 12: eaaw3210. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaw3210

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Веллер Р. О. (2005).Микроскопическая морфология и гистология мозговых оболочек человека. Морфология 89, 22–34. DOI: 10.1016 / s1286-0115 (05) 83235-7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Веллер, Р. О., Джуанда, Э., Йоу, Х. Й., и Караре, Р. О. (2009). Лимфодренаж головного мозга и патофизиология неврологических заболеваний. Acta Neuropathol. 117, 1–14. DOI: 10.1007 / s00401-008-0457-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Се, Л., Кан, Х., Сюй, К., Чен, М. Дж., Ляо, Ю., Тиягараджан, М., и др. (2013). Сон стимулирует выведение метаболитов из мозга взрослого человека. Наука 342, 373–377. DOI: 10.1126 / science.1241224

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан С. Л., Юэ З., Арнольд Д. М., Артюшин Г. и Сегал А. (2018). Циркадные часы гематоэнцефалического барьера регулируют отток ксенобиотиков. Ячейка 173, 130–139.e10. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.02.017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжэн, З., Чопп М. и Чен Дж. (2020). Многогранная роль перицитов в гомеостазе и заболеваниях центральной нервной системы. J Cereb Blood Flow Metab 40, 1381–1401. DOI: 10.1177 / 0271678X20

    1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zou, W., Pu, T., Feng, W., Lu, M., Zheng, Y., Du, R., et al. (2019). Блокирование менингеального лимфатического дренажа усугубляет патологию, подобную болезни Паркинсона, у мышей, сверхэкспрессирующих мутированный α-синуклеин. Пер. Neurodegener. 8: 7.DOI: 10.1186 / s40035-019-0147-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Послеоперационный когнитивный делирий и болезнь Альцгеймера

    Behav Brain Res. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 31 мая.

    Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

    PMCID: PMC5450823

    NIHMSID: NIHMS860025

    Департамент неврологии, Университет Висконсин-Мэдисон, Центр медицинских наук, 1300 University Ave, 1300 University Ave, Bardeen Madison, WI 53706, USA

    Автор, ответственный за переписку.Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Behav Brain Res. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее память и познавательные способности, и является наиболее распространенной формой деменции среди пожилых людей. Хотя сама БА широко изучена, очень мало известно о доклинических событиях и / или механизмах на ранних стадиях, которые могут лежать в основе патогенеза БА. Поскольку большинство случаев БА носят спорадический характер, пожилой возраст остается наиболее известным фактором риска БА.Однако считается, что дополнительные экологические и эпигенетические факторы, сопровождающие возраст, играют значительную роль в патогенезе БА. Послеоперационный когнитивный делирий (ПОБ) - это поведенческий синдром, который в основном возникает у пожилых пациентов после хирургической операции или травмы и характеризуется нарушениями когнитивных функций. Лица, страдающие ПОБ, подвергаются повышенному риску развития деменции и БА по сравнению с людьми с нормальным возрастом. Одним из способов воздействия на когнитивную функцию в случаях POD является активация воспалительного каскада после операции или травмы.Существуют убедительные доказательства того, что иммунные проблемы (хирургическое вмешательство и / или травма), связанные с POD, вызывают выброс провоспалительных цитокинов как в периферическую, так и в центральную нервную систему. Таким образом, возможно, что когнитивные нарушения после воспалительного эпизода могут привести к более тяжелым формам деменции и патогенезу БА. Здесь мы обсудим воспаление, связанное с POD, и выделим преимущества использования POD в качестве модели для изучения когнитивных нарушений, вызванных воспалением.Мы изучим возможность того, что пожилой возраст и иммунные проблемы могут предоставить механистические доказательства корреляции POD в раннем возрасте с БА. Мы рассмотрим и предложим нейронные механизмы, с помощью которых когнитивные нарушения возникают в случаях POD, и обсудим, как POD может усилить начало AD.

    Ключевые слова: Старение, нейровоспаление, послеоперационный когнитивный делирий, болезнь Альцгеймера, BDNF

    1. Введение

    Стареющее население, люди 65 лет и старше, составляют 12 человек.9% от общей численности населения США; и, по оценкам, к 2030 году это число вырастет до 19% [1]. В США более 5 миллионов стареющих людей страдают от различных форм и степени тяжести возрастного когнитивного снижения, деменции или болезни Альцгеймера (БА) [2]. Старение - это естественный биологический и физиологический процесс, сопровождающийся физическими и психическими изменениями. С возрастом человек может испытывать медленное и неуклонное снижение когнитивных способностей, включая трудности в обучении и незначительную временную потерю памяти.Люди, которые испытывают эти легкие возрастные нарушения когнитивных функций, более восприимчивы к деменции и нейродегенеративным заболеваниям в более позднем возрасте, включая БА [2]. Несмотря на то, что старение является самым большим фактором риска развития деменции и БА у пожилых людей, в настоящее время данные свидетельствуют о том, что иммунологические механизмы и нейровоспаление могут играть важную роль в определении доклинических факторов, которые могут приводить к патогенезу БА [3]. Важно понимать и определять доклинические события и молекулярные механизмы, которые могут регулировать переходное состояние между возрастным когнитивным нарушением и БА.Мы обсудим эту тему в этом обзоре.

    1.1. Болезнь Альцгеймера

    нашей эры - наиболее частое нейродегенеративное заболевание и основная причина деменции у пожилого населения. Основные клинические признаки БА включают потерю декларативной памяти и снижение когнитивных функций. Помимо поведенческой симптоматики, в головном мозге БА также были идентифицированы нейропатологические биомаркеры. К ним относятся образование нейрофибриллярных клубков (NFT) путем гиперфосфорилирования тау-белка, а также образование сенильных бляшек в результате агрегации фрагментов расщепления Aβ (Aβ 42 ) белка-предшественника амилоида (APP) [4 –7].Присутствие большого количества агрегированных бляшек Aβ 42 и нейрофибриллярных клубков отрицательно влияет на холинергические системы в связанных с памятью областях мозга, включая височную долю и гиппокамп [8,20]. Измерение этих патологических маркеров AD может дать доклиническую информацию, а также диагностическую оценку патологии AD.

    1.2. Делирий

    Делирий - психоневрологический поведенческий синдром, который характеризуется внезапными и преходящими нарушениями сознания, сознания и познания [9].Послеоперационный когнитивный делирий (ПОЗ) считается возрастным синдромом, который в основном встречается у пожилых людей (> 65 лет). Симптомы POD включают выраженный когнитивный дефицит, который сохраняется в течение длительного периода времени (до нескольких месяцев после операции) и участвует в развитии долгосрочных неврологических расстройств [10–12]. Ряд клинических исследований показал, что частота возникновения ПОЗ может сильно зависеть от типа операции или медицинской процедуры. Например, наибольшая частота возникновения ПОЛ наблюдается у пациентов с переломом шейки бедра (35–65%) [13], после чего следует хирургическое вмешательство по поводу патологии атеросклероза; включая сердечные (37–52%) [14,15], периферические сосуды (30–48%) [16,17] и аневризмы брюшной аорты (33–54%) [16–19].Серьезные травмы головы и шеи, а также операции по удалению катаракты имеют более низкую частоту POD (17%) [20] и (4%) [21] соответственно. Не существует формализованного медицинского определения POD, скорее, POD относится к категории послеоперационных когнитивных расстройств, которые характеризуются повышенной дезориентацией, недостаточной осведомленностью и снижением памяти и исполнительной функции в головном мозге [10,22]. Нет никаких конкретных диагностических критериев для POD; однако ранние исследования POD определили его как состояние (послеоперационное), которое вызывает значительные и стойкие изменения умственных способностей, о чем свидетельствуют низкие результаты нейрокогнитивных тестов [23].В результате этих дефицитов люди, которые испытывают POD после хирургических и / или медицинских процедур, подвергаются повышенному риску развития деменции и AD в более позднем возрасте [24].

    Две гипотезы появились, чтобы объяснить потенциально причинную роль POD в развитии AD. Первая гипотеза предполагает, что анестезия, используемая во время медицинской процедуры, является провоцирующим фактором для когнитивных нарушений после операции, а также патогенеза БА. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований, которые выявили связь между анестетиками и когнитивным снижением, нарушениями памяти и увеличением биомаркеров, связанных с БА [25–27].Однако дополнительные исследования предоставляют доказательства того, что воздействие анестезии не влияет на когнитивные функции или экспрессию биомаркеров БА [28,29]. Вторая гипотеза, на которой мы сосредоточимся в этом обзоре, предполагает, что снижение когнитивных функций происходит в результате нейровоспалительных каскадов, которые активируются инвазивным характером хирургических процедур [30]. Эта гипотеза основана на исследованиях на людях и животных, изучающих периферические и центральные воспалительные реакции после хирургических процедур и / или других иммунных проблем, а также то, как эти связанные с воспалением механизмы могут нарушать познавательные способности.Результаты этих исследований, рассмотренные в Cerjeria et al., 2010, предполагают, что повышенное воспаление, связанное со случаями POD, локализовано в областях мозга, которые важны для обучения поведению и процессам памяти, тем самым увеличивая риск развития AD [30]. Однако механистическая связь между воспалением, ассоциированным с POD, и БА до конца не изучена. Мы обсудим обе гипотезы и подробно остановимся на нейровоспалительной гипотезе.

    2. Послеоперационный когнитивный делирий и болезнь Альцгеймера

    Связь между POD и AD предполагает, что может иметь место общее событие и / или механизм, который происходит с операционными процедурами peri , которые еще больше усугубляют когнитивный дефицит, связанный с POD, и в конечном итоге приводит к жаба.

    2.1. Гипотеза 1: анестезия

    Первая гипотеза предполагает, что когнитивная дисфункция, связанная с POD, возникает в результате анестетиков, используемых во время хирургической операции, и это может быть фактором, способствующим патогенезу AD. Несколько исследований предоставили механистические связи между анестетиками и AD. Воздействие анестетиков, включая тип, доставку и продолжительность, связано с когнитивным снижением, ухудшением памяти и увеличением биомаркеров, связанных с БА [25–27].Например, ингаляционная доставка галотана и изофлурана усиливает агрегацию Aβ и эксайтотоксические эффекты пептидов Aβ, тогда как пропофол и этанол усиливают агрегацию Aβ только в высоких дозах [31]. Более того, исследования in vitro, и in vivo, показывают, что севофлуран и изофлуран могут увеличивать агрегацию Aβ и активировать апоптотические пути гибели клеток посредством активации каспаз [32,33]. Дополнительной связью между анестетиками и БА является способность анестетиков нарушать холинергическую систему и холинергическую нейротрансмиссию, а также усиливать гиперфосфорилирование тау-белка [27,34,35].Считается, что сочетание повышенных биомаркеров БА со сниженной холинергической активностью в областях мозга, связанных с памятью, после анестезии лежит в основе операционных когнитивных нарушений и потери памяти.

    С другой стороны, трудно напрямую связать воздействие анестезии с БА по ряду причин. Анестетики со временем изнашиваются, что затрудняет дифференциацию долгосрочных послеоперационных когнитивных эффектов от других факторов, таких как воспаление.Кроме того, основная связь между анестезией и AD, основанная на литературе, кажется, зависит от того факта, что анестетики влияют на биомаркеры AD и холинергическую систему, с перекрывающимся дефицитом когнитивных доменов, наблюдаемым в случаях POD. Это, в дополнение к противоположным данным, указывающим на то, что воздействие анестетика не влияет на познание, предполагает, что дополнительные факторы, окружающие POD, могут быть более значительными.

    Есть исследования, предполагающие, что анестетики не влияют на когнитивные функции и не связаны с патологией БА.Недавние клинические исследования показали, что частота деменции и АД не меняется у пациентов, подвергшихся общей анестезии во время операции [28], с когнитивными функциями, не влияющими на анестетики (севофлуран) [36,37]. Дополнительное исследование показало, что уровни биомаркеров БА (тау и Aβ) повышались после хирургической процедуры, но на них не влияло только воздействие анестезии [29]. Исследования на животных показывают, что анестетик севофлуран сам по себе не влияет на контекстуальную память о страхе или синаптическую пластичность / связность в медиальной префронтальной коре головного мозга, но в сочетании с хирургической процедурой действительно ухудшает память и связь [38].Таким образом, существует множество исследований как в поддержку, так и в опровержение этой гипотезы с противоречивыми доказательствами в исследованиях анестетиков и хирургии на людях и животных. Эти данные предполагают, что необходимо проделать дополнительную работу, чтобы дифференцировать эффекты общих анестетиков пери - оперативно, особенно в отношении познания. Чтобы определить, существует ли связь между анестезией и БА, необходимо дальнейшее исследование влияния анестетиков на биологическую и биохимическую активность клеток тау и Aβ.

    2.2. Гипотеза 2: воспаление

    Вторая предложенная гипотеза, которая будет в центре внимания этого обзора, предполагает, что снижение когнитивных функций и нарушение памяти (симптомология POD) являются результатом активации иммунного ответа. Инвазивный характер многих хирургических процедур активирует иммунный ответ и запускает воспалительный каскад [30]. Как только этот каскад запускается, резидентная микроглия и моноциты затем продуцируют и высвобождают провоспалительные цитокины, включая интерлейкин 1 (IL-1) и фактор некроза опухоли альфа (TNFα) в периферической и центральной нервной системах [30,39]. Считается, что эти провоспалительные цитокины обеспечивают механистическую связь между когнитивными нарушениями, связанными с патогенезом POD и AD.Выполняя предоперационную когнитивную оценку, клиницисты могут непосредственно наблюдать за развитием постоперационных постоперационных синдромов, подтверждая связь между когнитивными нарушениями и хирургическими процедурами. Используя этот метод оценки, в ряде исследований был идентифицирован ряд медицинских и хирургических процедур, которые вызывают системное воспаление и увеличивают количество клинических случаев POD [30].

    В течение десятилетий было неясно, как иммунная проба или хирургическая процедура на периферии могут повлиять на процессы в центральной нервной системе (ЦНС).Однако множество данных за последние два десятилетия продемонстрировало сильную коммуникативную связь между периферической нервной системой (ПНС) и ЦНС в отношении иммунной регуляции и воспалительного ответа [39–45]. Действительно, ряд исследований подтвердили это, показав, что периферические иммунные проблемы у людей (например, системная инфекция, хирургическое вмешательство или травма) и грызунов (например, E. coli или инъекция липополисахарида) активируют иммунные клетки ПНС и ЦНС и вызывают повышенную выработку провоспалительных цитокинов TNFα, интерлейкина-1 бета (IL-1β), интерлейкина-8 (IL-8) и интерлейкина-6 (IL-6) в связанных с памятью областях мозга, таких как гиппокамп и кора [30,40] .Более того, увеличение экспрессии этих провоспалительных цитокинов связано с когнитивным снижением, POD и AD [41–48]. В нескольких исследованиях с использованием моделей БА у людей и животных сообщалось, что иммунные проблемы (вызывающие воспаление) сильно коррелируют с увеличением экспрессии АРР в гиппокампе и продукции Aβ 42 , повышенными уровнями провоспалительных цитокинов в гиппокампе, гиперфосфорилированием тау-белка и значительные когнитивные нарушения и потеря памяти [49–53].Как это происходит, не совсем понятно; тем не менее, лучшее понимание воспалительного ответа в целом (включая иммунные реакции, типы клеток и провоспалительные цитокины) может дать важную информацию о случаях патогенеза POD и AD у пожилых людей. Далее мы обсудим воспалительные каскады и участие типов иммунных клеток и цитокинов в когнитивных нарушениях, связанных с POD и AD.

    3. Воспалительная реакция

    Существует несколько потенциальных путей, с помощью которых периферическая иммунная система взаимодействует с мозгом: (1) пассивная диффузия цитокинов из крови в мозг через неплотный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [54, 55], (2) опосредованный носителем активный транспорт периферических цитокинов в мозг (интактный ГЭБ) [56-58], и (3) de novo выработка цитокинов после активации резидентных иммунных клеток (микроглии) в головном мозге посредством афференты блуждающего нерва после периферических иммунных сигналов [59–61].Повышенная регуляция провоспалительных цитокинов в головном мозге определяется как нейровоспаление. В этом разделе мы исследуем возрастные различия микроглии и воспалительной реакции, чтобы лучше понять нейровоспаление при ПОЛ.

    3.1. Старение: воспаление и микроглия

    Существенные изменения базальных функций врожденной иммунной системы происходят при нормальном старении. Особый интерес представляет микроглия, которая является преобладающей иммунной клеткой в ​​головном мозге, выполняющей множество функций.Известно, что микроглия играет центральную роль в регуляции нейронных процессов, необходимых для обучения, памяти и когнитивного поведения как у людей, так и у грызунов [62,63]. В основном состоянии микроглия обладает способностью принимать ряд иммунофенотипов. Но в стареющем мозге сенсибилизированное или примированное состояние микроглии более присутствует и выражено [64–66].

    Микроглия претерпевает функциональные и морфологические изменения, в результате которых они трансформируются из нормального базального состояния в примированное состояние.Иммунофенотип микроглии характеризуется экспрессией молекул главного комплекса гистосовместимости класса II (MHCII), молекул B7 и кластера молекулы дифференцировки 11b (CD11b) [40,67]. Резидентная микроглия в головном мозге здорового молодого млекопитающего находится в состоянии покоя, экспрессируя низкие базальные уровни MHCII и CD11b; тогда как в стареющем мозге резидентная микроглия экспрессирует значительно более высокие уровни этих молекул (характеристика примированного состояния) [64–66,68–71]. Эти явления наблюдались в старом мозге ряда млекопитающих, включая людей, нечеловеческих приматов, собак и грызунов [72].Следствием того, что микроглия находится в примированном состоянии, является снижение порога активации, вызывающего воспалительную реакцию. Это существенно влияет как на тяжесть, так и на продолжительность воспалительного ответа ЦНС [73]. В результате активированная микроглия в стареющем мозге продуцирует повышенные уровни провоспалительных цитокинов в течение длительного периода времени, по сравнению с более молодым мозгом после иммунной нагрузки [74–79]. иллюстрирует иммунофенотип и активность микроглии в головном мозге молодого и пожилого возраста.

    Воспалительный ответ в головном мозге молодых и пожилых людей. (A) Микроглия в молодом мозге находится в состоянии покоя. После иммунного заражения (хирургическая процедура, медицинское состояние и / или инфекция) покоящаяся микроглия активируется, а затем активируется. После активации микроглия синтезирует и высвобождает провоспалительный цитокин IL 1β, который может воздействовать на синапсы нейронов в областях мозга, необходимых для когнитивной функции. (B) Микроглия в пожилом мозге отличается от молодого тем, что находится в основном примированном состоянии.После активации микроглия вызывает усиленную воспалительную реакцию, характеризующуюся значительно повышенными уровнями IL 1β, которые могут сохраняться в течение более длительных периодов времени. Эффекты преувеличенной воспалительной реакции в старом мозге могут привести к более сильному снижению когнитивных функций и увеличению риска БА.

    Эти данные подтверждают гипотезу о том, что возрастные изменения воспалительной реакции происходят на уровне микроглии и что старение может изменить общую функциональность резидентной микроглии в головном мозге.Возможно, что эти изменения в микроглии в сочетании с сохраняющейся экспрессией цитокинов могут нарушать нервные процессы в головном мозге, необходимые для познания. Определив, как старение изменяет базальные функции микроглии и как это ухудшает нейронные процессы, мы можем раскрыть критическую связь между иммунной дисрегуляцией и когнитивным снижением, наблюдаемым при ПОБ и БА.

    Какая модель лучше всего проверяет связь между периферическими иммунными проблемами, микроглией и когнитивной функцией? Активация микроглии у людей в первую очередь оценивалась путем измерения провоспалительных цитокинов [30, 80, 81].Исследования на животных позволили нам определить активацию микроглии путем измерения уровней провоспалительных цитокинов после периферических иммунных проблем. Например, у старых крыс наблюдается устойчивый и усиленный нейровоспалительный ответ после периферической инфекции бактериями или вирусом [74,75,77,82–86] или хирургической процедуры [78,87–89] по сравнению с более молодыми и неинфицированными / подвергнутые хирургическому вмешательству элементы управления. Этот преувеличенный ответ включает повышенные уровни IL-1β и TNFα в областях мозга, критических для обучения и памяти, таких как гиппокамп.Это увеличение тесно связано с когнитивным дефицитом и нарушениями памяти [90–98]. Следовательно, эти модели старения и периферического иммунного заражения на грызунах, основанные на профилировании цитокинов, обеспечивают точную модель POD. Эти данные предоставляют первоначальные доказательства того, что провоспалительные события изменяют функцию гиппокампа на животных моделях. В заключение, эта модель может помочь различить индивидуальные и / или комбинированные эффекты старения, иммунных проблем и нейровоспаления как провоцирующих факторов патогенеза БА.В конце концов, эта модель может позволить исследователям выяснить механистические связи между POD и AD.

    4. Познание и нейровоспаление

    Повышенная нейровоспалительная реакция в стареющем мозге имеет значительные последствия для познания. Здесь мы обсудим, как провоспалительные цитокины влияют на процессы в гиппокампе. Гиппокамп - критическая область мозга для обучения (контекстного и пространственного), навигации и формирования памяти (эпизодически) [99–101]. Множественные формы синаптической пластичности гиппокампа, включая долгосрочную потенциацию (LTP) и долгосрочную депрессию (LTD), являются широко принятыми представлениями о клеточных и молекулярных корреляциях, лежащих в основе процессов обучения и памяти [102-105].Эти формы синаптической пластичности гиппокампа регулируются рядом белков и сигнальных путей, включая нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), член семейства нейротрофиновых факторов роста, который высоко экспрессируется в гиппокампе [106,107]. Само по себе старение может иметь негативное влияние на анатомию, биологию и физиологию гиппокампа [108], и считается, что изменения в структуре и функции гиппокампа ответственны за нормальное возрастное когнитивное снижение. Ряд визуализационных исследований на людях показали, что структурная целостность гиппокампа нарушается по мере старения мозга, со специфическими изменениями, происходящими в суб-областях гиппокампа зубчатая извилина (DG) и CA3 [109,110].Более того, процессы, связанные с памятью, которые полагаются на гиппокамп для полной экспрессии, включая несколько форм синаптической пластичности, как показано, одинаково снижаются с возрастом у многих видов [109,111]. Эти данные дают важное представление о снижении когнитивных функций, которое происходит при нормальном старении, однако это не патология. Клинические расстройства, такие как POD и AD, по-видимому, имеют сильный воспалительный компонент, который усугубляет негативные эффекты старения и может привести нормальный процесс старения к патологическому состоянию [30,40].

    Гиппокамп, по-видимому, уникально чувствителен к провоспалительному цитокину IL-1β, с наибольшим влиянием IL-1β на функции гиппокампа после периферических иммунных проблем [40,112,113]. Хотя также обнаружено, что TNFα повышается в гиппокампе после периферических проблем [114], и большинство провоспалительных цитокинов могут нарушать синаптическую пластичность гиппокампа [113], связь с периферическими иммунными проблемами невелика и скромна по сравнению с IL-1β. Было обнаружено, что уязвимость гиппокампа к нейровоспалению и провоспалительным цитокинам возникает по ряду причин.Гиппокамп имеет плотную популяцию микроглии [115,116] с нейронами гиппокампа (DG и слой пирамидных клеток) и микроглией гиппокампа, имеющими высокую конститутивную экспрессию рецепторов IL-1 [117–121]. Более того, воспалительная реакция в гиппокампе повышена по сравнению с другими областями мозга, с увеличением экспрессии и скорости продукции провоспалительных цитокинов после периферического иммунного заражения [122]. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов, особенно IL-1β, в гиппокампе связаны со значительными нарушениями памяти [90–98,123–125].Более того, ряд электрофизиологических исследований in vivo и in vitro показали, что IL-1β в гиппокампе блокирует синаптическую пластичность гиппокампа, в частности LTP [113,126–135], и снижает уровни белка BDNF и BDNF-зависимую передачу сигналов в синапсах гиппокампа [ 136]. Таким образом, нейровоспаление, вызванное периферическими иммунными вызовами, вызывает устойчивую воспалительную реакцию в гиппокампе, и это ухудшает процессы, связанные с обучением и памятью.

    Нейровоспалительный ответ в стареющем головном мозге обостряется с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов в гиппокампе по сравнению с молодым мозгом и сохраняется в течение более длительного периода времени после периферических инфекций [75,137–140].Следовательно, следует ожидать снижения когнитивной функции на основании данных, представленных в предыдущих разделах. В случаях POD уровни провоспалительных цитокинов также значительно повышаются в гиппокампе после периферических хирургических вмешательств [30,138,141,142–145]. Исследования на животных, идентифицирующие эффекты хирургических процедур, подтвердили, что дефицит обучаемости и памяти связан с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в гиппокампе по сравнению с молодыми животными [138, 144, 146–149].Биологические и физиологические механизмы нейровоспалительных компонентов, лежащих в основе снижения когнитивных функций, связанных с POD и AD, неизвестны, однако роль провоспалительных цитокинов в функции гиппокампа может обеспечивать перекрывающийся механизм, с помощью которого происходит снижение когнитивных функций в случаях POD, которые могут проявляться в AD. В следующем разделе будут изучены потенциальные механизмы, которые могут связывать нейровоспаление с нейрональными процессами гиппокампа.

    5. Когнитивные механизмы, нацеленные на воспаление

    Существует ряд ключевых белков и сигнальных путей, которые регулируют синаптическую пластичность в гиппокампе [104,150].Для индукции и облегчения LTP гиппокампа требуется синаптическая активация нескольких постсинаптических мембранных рецепторов, включая рецепторы N-метил-d-аспартата (NMDA), метаботропные рецепторы глутамата (mGluRs) и киназу рецептора тропомиозина B (TrkB) [104,151–153 ]. Кроме того, активация внутриклеточных сигнальных путей после активации рецептора важна для поддержания пластичности и регулирования клеточных процессов в гиппокампе. Эти сигнальные пути включают кальций / кальмодулин-зависимую протеинкиназу II (CamKII) [154,155], циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) / протеинкиназу A (PKA) [156], митоген-активированную протеинкиназу (MAPK / ERK) [157– 159], фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) [160, 161] и BDNF (высокоаффинный лиганд TrkB) [162, 163].Исследования на грызунах показали, что уровни IL-1β и рецептора IL-1 повышены в постсинаптических фракциях гиппокампа, и это оказывает прямое влияние на активность рецептора NMDA и передачу сигналов ниже по течению [164, 165]. Кроме того, имеются убедительные доказательства того, что уровни BDNF, а также клеточные события ниже активности BDNF и активации рецептора TrkB нарушаются в присутствии IL-1β in vitro и in vivo [136, 166, 167]. Повышенные уровни IL-1β не только нарушают про-пластичность / про-когнитивные пути, они также влияют на внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют нейродегенерацию и апоптоз, увеличивая количество активных форм кислорода (ROS) в гиппокампе [133].В частности, исследования связывают зависимое от IL-1β увеличение ROS с повышенной активацией опосредованных гибелью клеток сигнальных путей p38 / MAPK [133, 134] и c-jun N-концевой киназы (JNK) [133, 168, 169].

    До сих пор мы обсуждали вклад старения и нейровоспалительного процесса в снижение когнитивных функций, которое происходит в результате периферических иммунных проблем, как это наблюдается в случаях заболевания людей и животных моделях POD. Мы подчеркнули присущие различия в базальном состоянии микроглии, тяжести и степени нейровоспалительного ответа и роли провоспалительных цитокинов (в частности, IL-1β) в функции нейронов в стареющем мозге.Эти данные подтверждают предположение, что зависимая от IL-1β регуляция внутриклеточных нейрональных путей может лежать в основе когнитивного снижения, связанного с патогенезом POD и AD. Далее мы обсудим потенциальную механистическую связь между воспалительным профилем POD и профилем AD.

    6. Болезнь Альцгеймера: когнитивные функции и нейровоспаление

    Как мы обсуждали в предыдущих разделах, нейровоспаление и иммунологические нарушения могут играть важную роль в определении доклинических факторов, которые могут привести к патогенезу БА [3].Таким образом, POD представляет собой модель, которая может помочь нам понять переход между когнитивным снижением, вызванным воспалением, у стареющего населения и патогенезом БА [170]. Нейровоспалительные компоненты и когнитивные фенотипы, окружающие POD и AD, могут помочь раскрыть это переходное состояние. Здесь мы обсудим нейровоспаление и когнитивные функции при БА.

    6.1. Нейровоспаление

    Существует сильный нейровоспалительный компонент, связанный с патологией БА и потенциальным патогенезом [3].И отложение амилоида, и гиперфосфорилированный тау-белок приводят к накоплению комплемента, активации клеток микроглии, а также синтезу и продукции провоспалительных цитокинов [171–177]. Хотя эти события являются важными характеристиками патологии БА, неизвестно, играет ли нейровоспаление защитную или вредную роль в головном мозге БА. Микроглия - это первичные иммунные клетки, лежащие в основе нейровоспаления при БА, и данные свидетельствуют о том, что активная микроглия может выполнять защитную или вредную роль в мозге [178].Как мы обсуждали ранее, нейровоспаление, связанное с POD, запускается после активации микроглии через взаимодействия с чужеродными рецепторами патогенов, что приводит к увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов [30]. В головном мозге с БА Aβ, по-видимому, играет ключевую роль в активации микроглии и нейровоспалительной реакции. Исследования показали, что Aβ может напрямую активировать клетки микроглии посредством взаимодействия с поверхностными рецепторами [179–183]. Кроме того, повышенные концентрации Aβ в моделях БА у трансгенных мышей (TgAPPsw и PSAPP) [184] связаны с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов. Исследования in vitro сообщают об увеличении высвобождения IL-1β из активированной микроглии после стимуляции Aβ. IL-1β и каспаза-1 (фермент, который расщепляет про-IL-1β до IL-1β) также увеличиваются в микроглиальных клетках, окружающих бляшки Aβ в головном мозге человека с БА и в спинномозговой жидкости пациентов с БА [185, 186].

    Напротив, активация микроглии и нейровоспалительный ответ также считаются нейропротективными в результате фагоцитарной функции клеток микроглии. Например, повышенная экспрессия IL-1β в модели AD у трансгенных мышей APP / PS1 уменьшала патологию бляшек Aβ [187, 188], тогда как экспрессия противовоспалительного цитокина IL-4 усиливала отложение Aβ в гиппокампе [189].Недавнее исследование показало, что введение IL-33, члена суперсемейства цитокинов IL-1, устраняет патологию БА и снижение когнитивных функций у трансгенных мышей APP / PS1, изменяя иммунофенотип микроглиальных клеток до противовоспалительного состояния, таким образом снижение синтеза и высвобождения IL-1β [190]. Противоречивые результаты относительно нейровоспалительного эффекта при БА были подтверждены рядом клинических испытаний, показывающих, что противовоспалительные препараты, принимаемые пациентами с БА, давали незначительные и / или скромные результаты [191–205].Возможно, что время введения этих противовоспалительных препаратов было неподходящим, и введение могло быть слишком поздно, чтобы увидеть какую-либо потенциальную пользу. Вероятно, что противовоспалительные препараты могут иметь большее влияние на когнитивную защиту, если их вводить до операции. Таким образом, остается вопрос, играет ли нейровоспаление защитную или вредную роль в головном мозге при БА. Эффекты, положительные или отрицательные, микроглии и провоспалительных цитокинов могут зависеть от патологической стадии заболевания [3].Определение механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений, связанных с БА, может выявить временные рамки, когда нейровоспаление вносит вклад в патогенез.

    6.2. Познание

    Биомаркеры БА были тесно связаны с нервной дисфункцией в базальном переднем мозге и гиппокампе, вызывая дефицит синаптической пластичности, нарушение синаптической функции и инициирование апоптотической гибели клеток in vivo и in vitro [35,36, 52,53,206–210]. Считается, что эти биологические и физиологические нарушения вызывают снижение когнитивных функций и потерю памяти при БА.Исследования на людях показывают, что в мозге с БА меньше синапсов в целом по сравнению с контрольной группой с когнитивными нарушениями того же возраста [211], и этот эффект особенно силен в гиппокампе [212, 213]. Накопление Aβ считается основной причиной синаптических изменений и дисфункции [35], однако механизмы, при которых это происходит, полностью не известны. В ряде исследований сообщается, что Aβ напрямую влияет на синаптическую пластичность гиппокампа, нарушая LTP [214, 215]. Более того, корреляция между повышенными уровнями IL-1β в гиппокампе со снижением LTP в гиппокампе была идентифицирована в моделях БА у трансгенных мышей [216–218].Это снижение LTP было восстановлено при блокировании передачи сигналов IL-1β антагонистом рецептора IL-1 (IL-1RA) [219], что указывает на специфичность IL-1β в связанных с AD нарушениях LTP. К сожалению, животные модели БА не адекватно моделируют естественную историю болезни человека, поэтому трудно определить начало активации микроглии и продукции цитокинов. Связано ли нейровоспаление с агрегацией Aβ с течением времени, или повышенные концентрации Aβ на поздней стадии инициируют нейровоспалительный каскад? Напротив, модели POD предоставляют возможность для мониторинга и контроля периферических иммунных проблем и, таким образом, могут обеспечить более глубокое понимание нейровоспалительного вклада в изменения синаптической пластичности и синаптических процессов.Используя POD в качестве модели когнитивных нарушений на ранней стадии после иммунных проблем, исследователи могут найти существенные сходства и различия, которые могут пролить свет на понимание сложности патогенеза AD.

    7. Выводы и направления на будущее

    Из этих направлений работы мы узнали, что периферические иммунные нарушения, которые включают хирургические процедуры, заболевания, травмы и инфекции, вызывают воспалительную реакцию в ЦНС. Этот нейровоспалительный ответ усиливается в стареющем мозге в результате иммунофенотипических изменений резидентной микроглии.Мы установили, что увеличение в гиппокампе уровней провоспалительного IL-1β специфически воздействует на синапсы, нарушая синаптическую пластичность, что приводит к дисфункции гиппокампа и снижению когнитивных функций. Мы обсудили исследования случаев ПОЛ на людях и определили, что нейровоспаление, вызванное периферическими проблемами в стареющей популяции, можно смоделировать на животных для изучения механизмов ПОП [40]. Мы предполагаем, что будущие исследования с использованием моделей POD могут предоставить существенное понимание биологических и физиологических механизмов, лежащих в основе доклинических когнитивных патологий, которые могут проявляться в AD.Уместно предположить, что процесс старения сам по себе является основным фактором, способствующим снижению когнитивных функций на ранней стадии, что приводит к более тяжелым невропатиям. Однако в литературе, рассмотренной в этой статье специального выпуска, предполагается, что уязвимость головного мозга в пожилом возрасте в сочетании с нейровоспалительными эпизодами способствует когнитивным аномалиям нормального старения, ПОЛ и нейродегенеративным заболеваниям.

    Важным направлением этой работы будет определение того, является ли нейровоспаление в головном мозге БА полезным или вредным [220].Скорее всего, это будет немного того и другого, как и в большинстве сложных неврологических систем. Следовательно, исследования в этой области неубедительны, и существует необходимость в разработке более эффективных моделей. Предполагается, что снижение когнитивных функций после нейровоспалительных эпизодов, окружающих POD, оказывает негативное влияние на процессы в гиппокампе. Более того, возможно, что воспаление при БА служит защитным механизмом для увеличения клиренса отложений Aβ. Вполне вероятно, что нейродегенерация (синаптические сбои и неэффективность) может продолжаться, пока микроглия защищает от Aβ.

    Еще одним достижением в этой области было бы определение временного графика, который различает синаптический отказ и отложение Aβ. Один из способов решить эту проблему - провести эксперимент с временной шкалой с использованием модели POD для измерения когнитивного поведения (обучение и память) и синаптических функций (пластичность и внутриклеточные сигнальные пути) в нескольких временных точках после периферического иммунного вызова. В клинических исследованиях стареющего населения измеряли биомаркеры БА у пациентов до и после операции, пытаясь выявить связь между ПОЛ и повышенным риском патогенеза БА.Результаты этих исследований дали противоречивые и противоречивые доказательства, при этом уровни экспрессии биомаркеров БА варьируют в зависимости от до- и послеоперационных процедур [221–225]. Таким образом, измерение биомаркеров AD у стареющих людей peri - оперативно не может быть надежным индикатором повышенного риска AD. Кроме того, для точной оценки этих биологических механизмов и физиологических процессов потребуются животные модели POD из-за ограничений исследований на людях.

    Третьей областью будущих исследований будет определение процессов в гиппокампе, в которых участвует BDNF.Несколько исследований показали, что уровни экспрессии BDNF могут снижаться в моделях POD и AD, при этом IL-1β [40,135,166,136], Aβ [226–229] и tau [230] напрямую влияют на BDNF-ассоциированные внутриклеточные сигнальные пути и синаптическую пластичность. Клинические исследования у пациентов с полиморфизмом BDNF Val66Met показали, что когнитивные нарушения, связанные с изменениями BDNF, чаще встречаются на доклинических стадиях БА, а не на поздних стадиях БА (определяемых высокими отложениями Aβ) [231–233]. Более того, модель AD у трансгенных мышей APP / PS1 экспрессирует высокие уровни бляшек Aβ в гиппокампе, сопровождающиеся значительными нарушениями памяти, и исследования связали эти нарушения памяти с уменьшением BDNF и нарушениями передачи сигналов BDNF - TrkB [234, 235].Менее понятны изменения BDNF, связанные с POD. Одно исследование на людях показало, что уровни BDNF не изменяются в пожилых группах без POD и POD [222]. И наоборот, исследования на грызунах показали, что уровни BDNF, а также BDNF-зависимые сигнальные пути снижаются как у молодых [141, 236], так и у старых [237] животных после хирургических процедур. Таким образом, снижение BDNF, по-видимому, преобладает в случаях POD и моделях AD. Будущие исследования могут показать, что BDNF является биомаркером доклинического патогенеза БА.

    В целом эта литература предполагает, что потенциальным терапевтическим вмешательством при когнитивном снижении, связанном с нейровоспалением, могло бы стать увеличение экспрессии или активности BDNF. BDNF и другие нейротрофические факторы использовались в клинических испытаниях для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, но прогресс замедлился из-за недостаточного проникновения ГЭБ и серьезных побочных эффектов [238]. Мы предполагаем, что комбинация лечения низкими дозами BDNF при подавлении пери -операционного воспаления с использованием противовоспалительных средств может быть более эффективной и безопасной альтернативной терапевтической стратегией.

    Сосредоточение внимания на профилактических целях и лечении доклинических патологий в целом может быть более полезным, неинвазивным и, скорее всего, рентабельным. Поведенческие стратегии и подходы, такие как упражнения и обогащение окружающей среды, могут иметь профилактические и терапевтические преимущества в отношении когнитивного поведения. Обогащение окружающей среды, которое включает в себя физические упражнения, обладает способностью увеличивать когнитивные функции гиппокампа [239, 240], повышать уровни BDNF [241, 242], подавлять нейровоспаление [240] и защищать от нейродегенерации, связанной с БА [243].Более того, было показано, что обогащение окружающей среды улучшает обучение и память, а также увеличивает BDNF-зависимые сигнальные пути, включая фосфорилирование TrkB и активацию внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) [244]. Эти данные предполагают, что обогащение улучшает здоровое когнитивное старение, защищает от дисфункции гиппокампа и нейровоспаления (включая POD) и может иметь дополнительные нейропротекторные и терапевтические эффекты для людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями.Эта поведенческая терапевтическая стратегия направлена ​​на рассмотрение нейровоспалительной гипотезы БА путем воздействия на функции / процессы гиппокампа и нейровоспалительные компоненты. Таким образом, необходимы дополнительные исследования нейронных и глиальных механизмов, влияющих на познание и БА.

    Основные моменты

    • Нейровоспаление лежит в основе когнитивного снижения при послеоперационном когнитивном делирии и болезни Альцгеймера.

    • Восприимчивость к нейровоспалительным заболеваниям увеличивается с возрастом.

    • Нейровоспаление усиливается в стареющем мозге.

    • Патогенез POD и AD имеют общие иммунные связи.

    • POD служит моделью для изучения поздних стадий когнитивного снижения и AD.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить Луиджи Пуильелли, Жужанну Фабри и Томи Рантамяки за их критическое прочтение более ранней версии этой рукописи. Мы благодарим Ребекку Хеуслер, Томи Рантамяки и Марию Эстелу Андрес за критическое чтение текущей версии рукописи, а также за ценные обсуждения и комментарии.Поддержка этой работы была предоставлена ​​грантом NIA R01AG048172.

    Сноски

    Конфликт интересов : Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

    Список литературы

    1. Винсент Г.К., Велкофф В.А. Министерство торговли США. Vol. 2010. CB; Вашингтон, округ Колумбия: 2010. Следующие четыре десятилетия: пожилое население США: 2010-2050 гг. [Google Scholar] 2. Ассоциация Альцгеймера. Факты и цифры по болезни Альцгеймера, 2015 г. Демент Альцгеймера. 2015; 11 (3): 332–384.[PubMed] [Google Scholar] 4. Перри Дж., Фридман Р., Канг Д.Х., Манетто В., Аутилио-Гамбетти Л., Гамбетти П. Антитела к цитоскелету нейронов вырабатываются парными фракциями спиральных нитей Альцгеймера. Brain Res. 1987. 420 (2): 233–242. [PubMed] [Google Scholar] 5. Селькое DJ. Болезнь Альцгеймера - это синаптическая недостаточность. Наука. 2002; 298: 789–791. [PubMed] [Google Scholar] 6. Селькое DJ. Клеточная биология неправильного свертывания белков: примеры болезней Альцгеймера и Паркинсона. Nat Cell Biol. 2004. 6 (11): 1054–1061.[PubMed] [Google Scholar] 8. Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, Bouras C, Braak H, Cairns NJ, Castellani RJ, Crain BJ, Davies P, Del Tredici K и др. Корреляция невропатологических изменений болезни Альцгеймера с когнитивным статусом: обзор литературы. J Neuropathol Exp Neurol. 2012; 71: 362–381. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. 5-е. Американская психиатрическая ассоциация; 2013. [Google Scholar] 11.Рудольф JL, Marcantonio ER. Послеоперационный делирий: резкое изменение с отдаленными последствиями. Anesth Analg. 2011; 112 (5): 1202–1211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Сильверштейн Дж. Х., Дайнер С. Г.. Периоперационный делирий и его связь с деменцией. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 0: 108–115. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Густафсон Й., Берггрен Д., Браннстрем Б. и др. Острые спутанные состояния у пожилых пациентов, лечившихся по поводу перелома шейки бедра. J Am Geriatr Soc.1988. 36: 525–530. [PubMed] [Google Scholar] 14. Рудольф Дж. Л., Джонс Р. Н., Левкофф С. Е. и др. Вывод и проверка правила предоперационного прогнозирования делирия после кардиохирургии. Тираж. 2009. 119: 229–236. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Дайер CB, Эштон CM, Тисдейл TA. Послеоперационный делирий: обзор 80 исследований по сбору первичных данных. Arch Intern Med. 1995; 155: 461–465. [PubMed] [Google Scholar] 16. Шнайдер Ф., Бонер Х., Хабель У. и др. Факторы риска послеоперационного делирия в сосудистой хирургии.Gen Hosp Psychiatry. 2002; 24: 28–34. [PubMed] [Google Scholar] 17. Bohner H, Hummel TC, Habel U и др. Прогнозирование делирия после сосудистой хирургии: модель, основанная на до- и интраоперационных данных. Ann Surg. 2003. 238: 149–156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Marcantonio ER, Goldman L, Mangione CM и др. Правило клинического прогноза делирия после планового внесердечного хирургического вмешательства. ДЖАМА. 1994; 271: 134–139. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бенуа А.Г., Кэмпбелл Б.И., Таннер Дж. Р. и др. Факторы риска и распространенность периоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с аневризмой брюшной полости.J Vasc Surg. 2005. 42: 884–890. [PubMed] [Google Scholar] 20. Вид HG, Lutman CV, Young DC, Schuller DE. Предоперационное выявление пациентов с риском развития делирия после обширных операций по поводу рака головы и шеи. Ларингоскоп. 1995; 105: 1066–1068. [PubMed] [Google Scholar] 21. Мильштейн А., Поллак А., Клейнман Г., Барак Ю. Путаница / делирий после операции по удалению катаракты: исследование заболеваемости продолжительностью 1 год. Int Psychogeriatr. 2002; 14: 301–306. [PubMed] [Google Scholar] 22. Нельсон Дж. Э., Тандон Н., Меркадо А. Ф. и др.Дисфункция мозга: еще одно бремя для хронически больных. Arch Intern Med. 2006; 166: 1993–1999. [PubMed] [Google Scholar] 23. Newman S, Stygall J, Hirani S, Shaefi S, Maze M. Послеоперационная когнитивная дисфункция после внесердечной хирургии: систематический обзор. Анестезия. 2007. 106 (3): 572–590. [PubMed] [Google Scholar] 24. Арора СС, Гуч Дж. Л., Гарсия ПС. Послеоперационная когнитивная дисфункция, болезнь Альцгеймера и анестезия. Int J Neurosci. 2014. 124 (4): 236–242. [PubMed] [Google Scholar] 25.Билотта Ф., Доронцио А., Стази Э. и др. Послеоперационная когнитивная дисфункция: к гипотезе патомеханизма болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2010; 22 (Приложение 3): 81–89. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хуссейн М., Бергер М., Эккенхофф Р.Г., Зейтц Д.П. Общая анестезия и риск деменции у пожилых пациентов: текущие выводы. Clin Interv Aging. 2014. 24 (9): 1619–1628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Jiang J, Jiang H. Влияние ингаляционных анестетиков изофлурана: севофлурана и десфлурана на нейропатогенез болезни Альцгеймера.Мол Мед Реп. 2015; 12 (1): 3–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Aiello EJ, Bowels EJ, Larson EB, Pong RP, et al. Воздействие анестезии и риск деменции и болезни Альцгеймера: проспективное исследование. J Am Geriatr Soc. 2016; 64 (3): 602–607. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Бергер М., Надлер Дж. В., Фридман А. и др. Эффект пропофола по сравнению с анестезией изофлураном на маркеры спинномозговой жидкости человека болезни Альцгеймера: результаты рандомизированного исследования. J. Alzheimers Dis.2016; 52 (4): 1299–1310. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Сережейра Дж., Фирмино Х., Ваз-Серра А, Мукаетова-Ладинская Е.Б. Нейровоспалительная гипотеза делирия. Acta Neuropathol. 2010. 119 (6): 737–754. [PubMed] [Google Scholar] 31. Эккенхофф Р.Г., Йоханссон Дж.С., Вей Х. и др. Усиление ингаляционной анестезии олигомеризации бета-амилоида и цитотоксичности. Анестезиология. 2004. 101 (3): 703–709. [PubMed] [Google Scholar] 32. Xie Z, Dong Y, Maeda U и др. Обычный ингаляционный анестетик изофлуран вызывает апоптоз и повышает уровень бета-амилоидного белка.Анестезиология. 2006; 104 (5): 988–994. [PubMed] [Google Scholar] 33. Dong Y, Zhang G, Zhang B. Обычный ингаляционный анестетик севофлуран вызывает апоптоз и увеличивает уровень бета-амилоидного белка. Arch Neurol. 2009. 66 (5): 620–631. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Fodale V, Quattrone D, Trecroci C и др. Болезнь Альцгеймера и анестезия: последствия для центральной холинергической системы. Br J Anaesth. 2006. 97 (4): 445–452. 2006. [PubMed] [Google Scholar] 36. Бонен Н.И., Уорнер М.А., Кокмен Э. и др.Болезнь Альцгеймера и совокупное воздействие анестезии: исследование случай-контроль. J Am Geriatr Soc. 1994; 42: 198–201. [PubMed] [Google Scholar] 37. Гаспарини М., Ванакор Н., Скьяффини С. Исследование случай-контроль болезни Альцгеймера и воздействия анестезии. Neurol Sci. 2002; 23: 11–14. [PubMed] [Google Scholar] 38. Xu X, Zhang Q, Tian X, Wang G. Анестезия севофлураном не вызывает ни контекстного ухудшения памяти о страхе, ни изменений в подключении местного населения к сетям mPFC LFP у старых крыс.Fundam Clin Pharmacol. 2016; 30 (4): 338–346. [PubMed] [Google Scholar] 39. Майер SF. Двунаправленная связь между иммунным мозгом и мозгом: значение для понимания стресса, боли и познания. Иммунное поведение мозга. 2003. 17: 69–85. [PubMed] [Google Scholar] 41. de Rooij SE, van Munster BC, Korevaar JC, Levi M. Цитокины и острофазовый ответ при делирии. J Psychosom Res. 2007. 62: 521–525. [PubMed] [Google Scholar] 42. ван Мюнстер BC, Korevaar JC, Zwinderman AH, et al. Динамика цитокинов во время делирия у пожилых пациентов с переломами шейки бедра.J Am Geriatr Soc. 2008; 56: 1704–1709. [PubMed] [Google Scholar] 43. Kudoh A, Takase H, Katagai H, Takazawa T. Послеоперационные концентрации интерлейкина-6 и кортизола у пожилых пациентов с послеоперационной спутанностью сознания. Нейроиммуномодуляция. 2005; 12: 60–66. [PubMed] [Google Scholar] 44. Кацумата Ю., Харигаи М., Кавагути Ю. и др. Диагностическая надежность тестов спинномозговой жидкости при остром состоянии спутанности сознания (делирий) у пациентов с системной красной волчанкой: интерлейкин 6 (IL-6), IL-8, интерферон-альфа, индекс IgG и Q-альбумин.J Rheumatol. 2007; 34: 2010–2017. [PubMed] [Google Scholar] 45. Ликастро Ф., Педрини С., Капуто Л. и др. Повышенные уровни интерлейкина-1, интерлейкина-6 и альфа-1-антихимотрипсина в плазме у пациентов с болезнью Альцгеймера: периферическое воспаление или сигналы из мозга? J Neuroimmunol. 2000; 103: 97–102. [PubMed] [Google Scholar] 46. Bruunsgaard H, Andersen-Ranberg K, Jeune B и др. Высокая концентрация TNF-альфа в плазме связана с деменцией у долгожителей. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.1999; 54: M357 – M364. [PubMed] [Google Scholar] 47. Tarkowski E, Blennow K, Wallin A, Tarkowski A. Внутримозговое производство фактора некроза опухоли альфа, местного нейропротекторного агента, при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. J Clin Immunol. 1999; 19: 223–230. [PubMed] [Google Scholar] 48. Тан З., Бейзер А., Васан Р. и др. Воспалительные маркеры и риск болезни Альцгеймера: исследование Фрамингема. Неврология. 2007; 68: 1902–1908. [PubMed] [Google Scholar] 49. Холмс С. Обзор: системное воспаление и болезнь Альцгеймера.Neuropathol Appl Neurobiol. 2013. 39 (1): 51–68. [PubMed] [Google Scholar] 50. Селькое DJ. Клеточная биология неправильного свертывания белков: примеры болезней Альцгеймера и Паркинсона. Nat Cell Biol. 2004. 6 (11): 1054–1061. [PubMed] [Google Scholar] 51. Этвуд С.С., Обренович М.Э., Лю Т. и др. Амилоид-β: хамелеон, идущий в двух мирах: обзор трофических и токсических свойств амилоида-β Brain Res Rev.2003; 43: 1–16. [PubMed] [Google Scholar] 52. Доросткар М.М., Зоу К., Бласкес-Льорка Л., Хермс Дж. Анализ патологии дендритного позвоночника при болезни Альцгеймера: проблемы и возможности.Acta Neuropathol. 2015; 130 (1): 1–19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Pozueta J, Lefort R, Shelanksi M. Синаптические изменения в болезни Альцгеймера и ее моделях. Неврология. 2012; 251: 51–65. [PubMed] [Google Scholar] 54. Бредер CD, Динарелло Калифорния, Сапер CB. Интерлейкин-1 иммунореактивная иннервация гипоталамуса человека. Наука. 1988; 240: 321–324. [PubMed] [Google Scholar] 55. Комаки Г., Аримура А., Ковес К. Влияние внутривенной инъекции ИЛ-1 бета на уровни PGE2 в нескольких областях мозга, как определено с помощью микродиализа.Am J Physiol. 1992; 262: E246 – E251. [PubMed] [Google Scholar] 56. Бэнкс WA, Кастин AJ, Brennan JM, Vallance KL. Адсорбционный эндоцитоз ВИЧ-1gp120 через гематоэнцефалический барьер усиливается липополисахаридом. Exp Neurol. 1999; 156: 165–171. [PubMed] [Google Scholar] 57. Bachstetter AD, Morganti JM, Jernberg J, et al. Фракталкин и CX3 CR1 регулируют нейрогенез в гиппокампе у взрослых и старых крыс. Neurobiol Aging. 2011; 32: 2030–2044. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Бэнкс WA, Кастин AJ. Транспортировка интерлейкина из крови в мозг связывает иммунную и центральную нервную системы.Life Sci. 1991; 48: PL117 – PL121. [PubMed] [Google Scholar] 59. Данцер Р., Блуте Р.М., Лэй С. и др. Цитокины и болезненное поведение. Ann N Y Acad Sci. 1998; 840: 586–590. [PubMed] [Google Scholar] 60. Уоткинс Л. Р., Виртелак Е. П., Гёлер Л. Е. и др. Нейросхема гипералгезии, вызванной болезнью. Brain Res. 1994; 639: 283–299. [PubMed] [Google Scholar] 61. Bluthe RM, Walter V, Parnet P, et al. Липополисахарид вызывает у крыс болезненное поведение посредством блуждающего механизма. C R Acad Sci. 1994. 317 (III): 499–503.[PubMed] [Google Scholar] 62. Паттерсон С.Л. Нарушение регуляции иммунитета и когнитивная уязвимость в стареющем мозге: взаимодействие микроглии, IL-1β, BDNF и синаптической пластичности. Нейрофармакология. 2014; 96 (Pt. A): 11–18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Ирмия Р., Гошен И. Иммунная модуляция обучения, памяти, нейропластичности и нейрогенеза. Иммунное поведение мозга. 2011; 25: 181–213. [PubMed] [Google Scholar] 64. Франк М.Г., Барриентос Р.М., Биденкапп Дж.С. и др. Повышение мРНК MHC II и основных провоспалительных генов при нормальном старении мозга.Neurobiol Aging. 2006. 27: 717–722. [PubMed] [Google Scholar] 65. Перри В.Х., Матышак М.К., Ферн С. Измененная экспрессия антигена микроглии в ЦНС пожилых грызунов. Глия. 1993; 7: 60–67. [PubMed] [Google Scholar] 66. Роджерс Дж., Любер-Народ Дж., Стайрен С.Д., Цивин WH. Экспрессия антигенов, связанных с иммунной системой, клетками центральной нервной системы человека: связь с патологией болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 1988. 9: 339–349. [PubMed] [Google Scholar] 67. Нойманн Х. Контроль нейронами иммунной функции глии.Глия. 2001; 36 (2): 191–199. [PubMed] [Google Scholar] 68. Colton CA. Неоднородность активации микроглии при врожденном иммунном ответе в головном мозге. J Neuroimmune Pharmacol. 2009. 4: 399–418. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Розовский И., Финч С.Е., Морган Т.Е. Связанная с возрастом активация микроглии и астроцитов: исследования in vitro показывают стойкие фенотипы старения, повышенной пролиферации и устойчивости к подавлению регуляции. Neurobiol Aging. 1998. 19: 97–103. [PubMed] [Google Scholar] 70. Шеффилд LG, Берман NE.Экспрессия MHC класса II в микроглии увеличивается при нормальном старении нечеловеческих приматов. Neurobiol Aging. 1998; 19: 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 71. Тафти М., Нишино С., Олдрич М.С. и др. Основные молекулы класса гистосовместимости в ЦНС: повышенная экспрессия микроглии в начале нарколепсии на модели собаки. J Neurosci. 1996; 16: 4588–4595. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Норден DM, Godbout JP. Обзор: микроглия старого мозга: настроена на активацию и устойчива к регуляции.Neuropathol Appl Neurobiol. 2013; 39: 19–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Авраам Дж., Джанг С., Годбаут Дж. П. и др. Старение повышает чувствительность мышей к нарушениям поведения, вызванным центральным gp120 ВИЧ-1. Neurobiol Aging. 2008. 26 (4): 614–621. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Барриентос Р.М., Франк М.Г., Хайн А.М. и др. Динамика нарушений гиппокампа IL-1β и консолидации памяти у стареющих крыс после периферической инфекции. Иммунное поведение мозга. 2009; 23: 46–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76.Бьюкенен Дж. Б., Спаркман Н. Л., Чен Дж., Джонсон Р. В.. Когнитивные и нейровоспалительные последствия повторного легкого стресса усугубляются у старых мышей. Психонейроэндокринология. 2008. 33: 755–765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Godbout JP, Чен Дж., Абрахам Дж. И др. Повышенное нейровоспаление и болезненное поведение у старых мышей после активации периферической врожденной иммунной системы. FASEB J. 2005; 19: 1329–1331. [PubMed] [Google Scholar] 78. Роскик Х.А., Спаркман Н.Л., Джонсон Р.В. Нейровоспаление и когнитивные функции у старых мышей после незначительной операции.Exp Gerontol. 2008; 43: 840–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Спаркман Н.Л., Джонсон Р.В. Нейровоспаление, связанное со старением, делает мозг чувствительным к воздействию инфекции или стресса. Нейроиммуномодуляция. 2008. 15: 323–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Андросова Г., Краузе Р., Винтерер Г., Шнайдер Р. Биомаркеры послеоперационного делирия и когнитивной дисфункции. Front Aging Neurosci. 2015; 7: 112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Васунилашорн С.М., Нго Л., Иноуе С.К. и др.Цитокины и послеоперационный делирий у пожилых пациентов, перенесших обширное плановое хирургическое вмешательство? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (10): 1289–1295. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Спаркман Н.Л., Мартин Л.А., Калверт В.С., Бем Г.В. Влияние внутрибрюшинного липополисахарида на работу лабиринта Морриса у годовалых и двухмесячных самок мышей C57BL / 6J. Behav Brain Res. 2005. 159: 145–151. [PubMed] [Google Scholar] 83. Барриентос Р.М., Хиггинс Е.А., Биденкапп Дж.С. и др. Периферическая инфекция и старение взаимодействуют, нарушая консолидацию памяти в гиппокампе.Neurobiol Aging. 2006. 27: 723–732. [PubMed] [Google Scholar] 84. Годбаут Дж. П., Моро М., Лестаж Дж. И др. Старение усугубляет депрессивное поведение у мышей в ответ на активацию периферической врожденной иммунной системы. Нейропсихофармакология. 2008; 33: 2341–2351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Барриентос Р.М., Фрэнк М.Г., Крайсдейл, штат Нью-Йорк, и др. Небольшие упражнения - большие эффекты: обращение вспять старения и дефицита памяти, вызванного инфекциями, и лежащих в основе процессов. J Neurosci. 2011; 31: 11578–11586.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Барриентос Р.М., Томпсон В.М., Арнольд Т.Х. и др. Роль макрофагов печени и селезенки в E. coli -индуцированных нарушениях памяти у старых крыс. Иммунное поведение мозга. 2015; 43: 60–67. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Cao XZ, Ma H, Wang JK и др. Послеоперационный когнитивный дефицит и нейровоспаление в гиппокампе, вызванные хирургической травмой, обостряются у старых крыс. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010; 34: 1426–1432.[PubMed] [Google Scholar] 88. Барриентос Р.М., Хайн А.М., Франк М.Г. и др. Антагонист интракистернальных рецепторов интерлейкина-1 предотвращает послеоперационное снижение когнитивных функций и нейровоспалительный ответ у старых крыс. J Neurosci. 2012; 32: 14641–14648. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Ховенс И.Б., ван Лиувен Б.Л., Ньякас С. и др. Перенесенная инфекция усугубляет послеоперационную когнитивную дисфункцию у старых крыс. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015; 309 (2): R148 – R159. [PubMed] [Google Scholar] 90.Барриентос Р.М., Хиггинс Э.А., Спрунгер Д.Б. и др. Запоминание контекста ухудшается из-за постконтекстной инъекции интерлейкина-1 бета в дорсальный гиппокамп. Behav Brain Res. 2002. 134: 291–298. [PubMed] [Google Scholar] 91. Барриентос Р.М., Спрунгер Д.Б., Кампо С. и др. Подавление мРНК нейротрофического фактора головного мозга, вызванное социальной изоляцией, блокируется внутригиппокампальным антагонистом рецептора интерлейкина-1. Неврология. 2003. 121: 847–853. [PubMed] [Google Scholar] 92. Барриентос Р.М., Спрунгер Д.Б., Кампо С. и др.Экспрессия мРНК BDNF в гиппокампе крысы после контекстного обучения блокируется внутригиппокампальным введением IL-1β. J Neuroimmunol. 2004. 155: 119–126. [PubMed] [Google Scholar] 93. Гибертини М, Ньютон С, Фридман Х, Кляйн Т.В. Нарушение пространственного обучения у мышей, инфицированных Legionella pneumophila или которым вводили экзогенный интерлейкин-1-бета. Иммунное поведение мозга. 1995; 9: 113–125. [PubMed] [Google Scholar] 94. Hauss-Wegrzyniak B, Dobrzanski P, Stoehr JD, Wenk GL. Хроническое нейровоспаление у крыс воспроизводит компоненты нейробиологии болезни Альцгеймера.Brain Res. 1998; 780: 294–303. [PubMed] [Google Scholar] 95. Hauss-Wegrzyniak B, Willard LB, Del Soldato P, et al. Периферическое введение новых противовоспалительных средств может ослабить эффекты хронического воспаления в ЦНС. Brain Res. 1999; 815: 36–43. [PubMed] [Google Scholar] 96. Hauss-Wegrzyniak B, Lynch MA, Vraniak PD, Wenk GL. Хроническое воспаление головного мозга приводит к потере клеток в энторинальной коре и нарушению LTP в синапсах перфорантных путей и гранулярных клеток. Exp Neurol. 2002. 176: 336–341.[PubMed] [Google Scholar] 97. Пью Ч. Р., Кумагава К., Флешнер М. и др. Избирательные эффекты введения периферических липополисахаридов на условное рефлексирование страха в зависимости от контекста и слуховых сигналов. Иммунное поведение мозга. 1998. 12: 212–229. [PubMed] [Google Scholar] 98. Пью Ч. Р., Нгуен К. Т., Гонье Дж. Л. и др. Роль интерлейкина-1β в нарушении контекстуальной обусловленности страха, вызванной социальной изоляцией. Behav Brain Res. 1999; 106: 109–118. [PubMed] [Google Scholar] 99. Моррис Р.Г., Гарруд П., Роулинз Дж. Н., О'Киф Дж. Навигация по месту нарушена у крыс с поражениями гиппокампа.Природа. 1982; 297: 681–683. [PubMed] [Google Scholar] 100. Руди JW, Барриентос RM, O'Reilly RC. Формирование гиппокампа поддерживает привязку к памяти контекста. Behav Neurosci. 2002; 116: 530–538. [PubMed] [Google Scholar] 101. Мозер Э.И., Кропфф Э., Мозер МБ. Разместите ячейки, ячейки сетки и систему пространственного представления мозга. Annu Rev Neurosci. 2008; 31: 69–89. [PubMed] [Google Scholar] 102. Кемп А., Манахан-Воган Д. Долгосрочная депрессия и длительная потенциация гиппокампа кодируют различные аспекты приобретения новизны.Proc Natl Acad Sci. 2004. 101 (21): 8192–8197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Лу Би, Панг П.Т., Ву Н.Х. Инь и Ян действия нейротрофинов. Nat Rev Neurosci. 2005. 6 (8): 603–614. [PubMed] [Google Scholar] 104. Линч М.А. Долгосрочное потенцирование и память. Physiol Rev.2004; 84: 87–136. [PubMed] [Google Scholar] 105. Маленка ЖК. Долгосрочный потенциал LTP. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 923–926. [PubMed] [Google Scholar] 106. Мэсси П.В., Башир З.И. Долговременная депрессия: множественные формы и последствия для работы мозга.Trends Neurosci. 2007. 30 (4): 176–184. [PubMed] [Google Scholar] 107. Миникиелло Л. Сигнальные пути TrkB в LTP и обучении. Nat Rev Neurosci. 2009; (12): 850–860. [PubMed] [Google Scholar] 108. Бургер CB. Региональные генетические изменения в стареющем гиппокампе: последствия для когнитивного старения. Front Aging Neurosci. 2010; 2: 140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. De Flores R, La Joie R, Chételat G. Структурная визуализация подполей гиппокампа при здоровом старении и болезни Альцгеймера.Neurosci. 2015; 309: 29–50. [PubMed] [Google Scholar] 110. Листер JP, Барнс, Калифорния. Нейробиологические изменения гиппокампа при нормальном старении. Arch Neurol. 2009. 66 (7): 829–833. [PubMed] [Google Scholar] 112. Линч М.А. Возрастное нарушение долгосрочной потенциации в гиппокампе: роль цитокина, интерлейкина-1 бета? Prog Neurobiol. 1998. 56: 571–589. [PubMed] [Google Scholar] 113. Линч М.А. Нейровоспалительные изменения негативно влияют на ДП: фокус на IL-1β Brain Res. 2015; 1621: 197–204. [PubMed] [Google Scholar] 114.Барриентос Р. М., Уоткинс Л. Р., Руди Дж. В.. Характеристика реакции на болезнь у молодых и стареющих крыс после инфицирования E. coli . Иммунное поведение мозга. 2009. 23: 450–454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Лоусон Л.Дж., Перри В.Х., Дри П., Гордон С. Гетерогенность в распределении и морфологии микроглии в нормальном мозге взрослой мыши. Неврология. 1990; 39: 151–170. [PubMed] [Google Scholar] 116. Ян Т.Т., Линь Ц., Сюй СТ и др. Дифференциальное распределение и активация микроглии в головном мозге мышей-самцов C57BL / 6J.Функция структуры мозга. 2013; 218: 1051–1060. [PubMed] [Google Scholar] 117. Такао Т., Трейси Д.Е., Митчелл В.М., Де Соуза Э.Б. Рецепторы интерлейкина-1 в мозге мышей: характеристика и нейрональная локализация. Эндокринология. 1990; 127: 3070–3078. [PubMed] [Google Scholar] 118. Ban E, Milon G, Prudhomme N и др. Рецепторы интерлейкина-1 (альфа и бета) в мозге мышей: картирование и локализация нейронов в гиппокампе. Неврология. 1991; 43: 21–30. [PubMed] [Google Scholar] 119. Ban E, Marquette C, Sarrieau A и др.Регулирование экспрессии рецептора интерлейкина-1 в мозге и гипофизе мышей липополисахаридом и глюкокортикоидами. Нейроэндокринология. 1993. 58: 581–587. [PubMed] [Google Scholar] 120. Рубио Н. Демонстрация присутствия рецептора интерлейкина-1 на поверхности астроцитов мышей и его регуляция цитокинами и вирусом Тейлера. Иммунология. 1994; 82: 178–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 121. Куллинан Э.Б., Кви Л., Нунес П. и др. Дополнительный белок рецептора IL-1 является важным компонентом рецептора IL-1.J Immunol. 1998. 161: 5614–5620. [PubMed] [Google Scholar] 122. Питосси Ф., дель Рей А., Кабирш А., Беседовский Х. Индукция транскриптов цитокинов в центральной нервной системе и гипофизе после периферического введения эндотоксина мышам. J Neurosci Res. 1997. 48: 287–298. [PubMed] [Google Scholar] 123. Акана С.Ф., Страк А.М., Хансон Е.С. и др. Взаимодействие между хронической простудой, кортикостероном и половым созреванием на потребление и депонирование энергии. Стресс. 1999; 3: 131–146. [PubMed] [Google Scholar] 124. Хайн А.М., Стаско М.Р., Матусек С.Б. и др.Устойчивая гиперэкспрессия IL-1beta в гиппокампе ухудшает контекстную и пространственную память у трансгенных мышей. Иммунное поведение мозга. 2010. 24: 243–253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 125. Юргенс Х.А., Аманчерла К., Джонсон РВ. Инфекция гриппа вызывает нейровоспаление, изменяет морфологию нейронов гиппокампа и ухудшает когнитивные функции у взрослых мышей. J Neurosci. 2012; 32: 3958–3968. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 126. Кацуки Х., Накаи С., Хираи Ю. и др. Интерлейкин-1B ингибирует долгосрочную потенциацию в области CA3 срезов гиппокампа мыши.Eur J Pharmacol. 1990; 181: 323–326. [PubMed] [Google Scholar] 127. Беллинджер Ф.П., Мадамба С, Сиггинс Г.Р. Интерлейкин-1 бета подавляет синаптическую силу и долгосрочную потенциацию в СА1 гиппокампе крысы. Brain Res. 1993; 628: 227–234. [PubMed] [Google Scholar] 128. Каннингем А.Дж., Мюррей К.А., О'Нил и др. Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли (TNF) ингибируют долгосрочное потенцирование зубчатой ​​извилины крысы in vitro. Neurosci Lett. 1996; 203: 17–20. [PubMed] [Google Scholar] 129. Куган А., О'Коннор Дж. Дж.Ингибирование опосредованной рецептором NMDA синаптической передачи в зубчатой ​​извилине крысы in vitro с помощью ИЛ-1 бета. Нейроотчет. 1997. 8: 2107–2110. [PubMed] [Google Scholar] 130. Мюррей Калифорния, Линч Массачусетс. Доказательства того, что повышенная экспрессия цитокина интерлейкина-1 бета в гиппокампе является обычным триггером долгосрочных нарушений потенцирования, вызванных возрастом и стрессом. J Neurosci. 1998. 18: 2974–2981. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 131. Куган А.Н., О'Нил Л.А., О'Коннор Дж. Дж. Ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы Р38 SB203580 противодействует ингибирующим эффектам интерлейкина-1бета на долгосрочное усиление зубчатой ​​извилины крысы in vitro.Неврология. 1999; 93: 57–69. [PubMed] [Google Scholar] 132. Верекер Э., Кэмпбелл В., Рош Э. и др. Липополисахарид подавляет долгосрочное потенцирование зубчатой ​​извилины крысы, активируя каспазу-1. J Biol Chem. 2000; 275: 26252–26258. [PubMed] [Google Scholar] 133. Верекер Э, О'Доннелл Э, Линч Массачусетс. Ингибирующий эффект интерлейкина-1бета на долгосрочную потенциацию сочетается с повышенной активностью стресс-активируемых протеинкиназ. J Neurosci. 2000. 20: 6811–6819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 134.Келли А., Верекер Э., Нолан И. и др. Активация p38 играет ключевую роль в ингибирующем эффекте липополисахарида и интерлейкина-1 бета на долгосрочную потенциацию в зубчатой ​​извилине крысы. J Biol Chem. 2003; 278: 19453–19462. [PubMed] [Google Scholar] 135. Чапман Т.Р., Барриентос Р.М., Арендсен Дж. Т. и др. Синаптические корреляты повышенной когнитивной уязвимости со старением: периферический иммунный вызов и старение взаимодействуют, чтобы нарушить долгосрочную потенциацию поздней фазы тета-всплеска в области CA1 гиппокампа.J Neurosci. 2010. 30: 7598–7603. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 136. Cortese GP, Barrientos RM, Maier SF. Старение и периферический иммунный вызов взаимодействуют, снижая уровень зрелого нейротрофического фактора мозга и активацию TrkB, PLCγ1 и ERK в синаптоневросомах гиппокампа. J Neurosci. 2011. 31 (11): 4274–4279. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 137. Барриентос Р.М., Фрэнк М.Г., Уоткинс Л.Р., Майер С.Ф. Нарушения памяти при здоровом старении: роль сенсибилизации микроглии, вызванной старением.Aging Dis. 2010; 1: 212–231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 138. Барриентос Р.М., Хайн А.М., Фрэнк М.Г., Уоткинс Л.Р., Майер С.Ф. Антагонист интракистернальных рецепторов интерлейкина-1 предотвращает послеоперационное снижение когнитивных функций и нейровоспалительный ответ у старых крыс. J Neurosci. 2012; 32: 14641–14648. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 139. Барриентос Р.М., Томпсон В.М., Китт М.М. и др. Повышенная активация рецепторов глюкокортикоидов в гиппокампе старых крыс вызывает сенсибилизацию микроглии. Neurobiol Aging.2015; 36: 1483–1495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 140. Фрэнк М.Г., Барриентос Р.М., Уоткинс Л.Р., Майер С.Ф. Старение повышает чувствительность быстро изолированной микроглии гиппокампа к LPS ex vivo. J Neuroimmunol. 2010. 226: 181–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 141. Hovens IB, Schoemaker RG, van der Zee EA, et al. Послеоперационная когнитивная дисфункция: вовлечение нейровоспаления и нейронального функционирования. Иммунное поведение мозга. 2014; 8: 202–210. [PubMed] [Google Scholar] 142. Сибелли М., Фидальго А.Р., Террандо Н. и др.Роль интерлейкина-1бета в послеоперационной когнитивной дисфункции. Энн Нейрол. 2010. 68: 360–368. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 143. Террандо Н., Гомес-Галан М., Ян Т. и др. Резольвин D1, вызываемый аспирином, предотвращает снижение когнитивных функций, вызванное хирургическим вмешательством. FASEB J. 2013; 27: 3564–3571. [PubMed] [Google Scholar] 144. Ховенс И.Б., ван Лиувен Б.Л., Ньякас С. и др. Послеоперационная когнитивная дисфункция и активация микроглии в связанных областях мозга у старых крыс. Neurobiol Learn Mem. 2014; 118С: 74–79.[PubMed] [Google Scholar] 145. Zhang J, Jiang W, Zuo Z. Пирролидин дитиокарбамат ослабляет вызванное хирургическим вмешательством нейровоспаление и когнитивную дисфункцию, возможно, за счет ингибирования ядерного фактора kappaB. Неврология. 2014; 261: 1–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 146. Hovens IB, Schoemaker RG, van der Zee EA, et al. Изменения поведения у старых крыс, вызванные хирургическим вмешательством. Exp Gerontol. 2013; 48: 1204–1211. [PubMed] [Google Scholar] 147. Li Z, Cao Y, Li L, Liang Y. Профилактический антагонизм рецептора ангиотензина 1 типа обеспечивает нейрозащиту в модели послеоперационной когнитивной дисфункции у пожилых крыс.Biochem Biophys Res Commun. 2014; 449: 74–80. [PubMed] [Google Scholar] 148. Sun L, Xie K, Zhang C и др. Гипербарическое предварительное кондиционирование кислорода снижает послеоперационные когнитивные нарушения у старых крыс. Нейроотчет. 2014; 25: 718–724. [PubMed] [Google Scholar] 149. Ю. Л., Сун Л., Чен С. Защитный эффект сенегенина на послеоперационную когнитивную дисфункцию, вызванную спленэктомией, у пожилых крыс. Exp Ther Med. 2014; 7: 821–826. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Маленка Р.А., Медведь М.Ф. LTP и LTD: позор богатства.Нейрон. 2004. 44 (1): 5–21. [PubMed] [Google Scholar] 151. Bliss TV, Collingridge GL. Синаптическая модель памяти: долговременная потенциация в гиппокампе. Природа. 1993; 361: 31–39. [PubMed] [Google Scholar] 152. Маленка RC, Николл RA. Долгосрочное потенцирование - десятилетие прогресса. Наука. 1999. 285 (5435): 1870–1874. [PubMed] [Google Scholar] 153. Лу Би, Панг П.Т., Ву Н.Х. Инь и Ян действия нейротрофинов. Nat Rev Neurosci. 2005. 6 (8): 603–614. [PubMed] [Google Scholar] 154. Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, et al.Существенная роль постсинаптической активности кальмодулина и протеинкиназы в долгосрочном потенцировании. Природа. 1989; 340: 554–557. [PubMed] [Google Scholar] 155. Малинов Р., Шульман Х., Цзянь Р. Ингибирование постсинаптической PKC или CaMKII блокирует индукцию, но не экспрессию LTP. Наука. 1989; 245: 862–866. [PubMed] [Google Scholar] 156. Хуанг Y, Kandel ER. Рекрутирование длительной и зависимой от протеинкиназы А долгосрочной потенциации в области СА1 гиппокампа требует повторной тетанизации. Learn Mem.1994; 1: 74–82. [PubMed] [Google Scholar] 157. Английский JD, Sweatt JD. Необходимость в каскаде митоген-активируемых протеинкиназ для долгосрочной потенциации гиппокампа. J Biol Chem. 1997; 272: 19103–19116. [PubMed] [Google Scholar] 158. Импей С., Обриетан К., Вонг С.Т. и др. Перекрестная связь между ERK и PKA необходима для стимуляции Ca 2+ CREB-зависимой транскрипции и ядерной транслокации ERK. Нейрон. 1998. 21: 869–883. [PubMed] [Google Scholar] 159. МакГахон Б., Магуайр С., Келли А., Линч Массачусетс.Активация митоген-активируемой протеинкиназы p42 арахидоновой кислотой и транс-1-аминоциклопентил-1,3-дикарбоксилатом влияет на долгосрочную потенциацию зубчатой ​​извилины у крыс: анализ возрастных изменений. Неврология. 1999; 90: 1167–1175. [PubMed] [Google Scholar] 160. Келли А., Линч Массачусетс. Долговременное усиление зубчатой ​​извилины крысы ингибируется ингибитором фосфоинозитид-3-киназы вортманнином. Нейрофармакология. 2000; 39: 643–651. [PubMed] [Google Scholar] 161. Санна П.П., Каммаллери М., Бертон Ф. и др.Фосфатидилинозитол-3-киназа необходима для экспрессии, но не для индукции или поддержания долгосрочной потенциации в области CA1 гиппокампа. J Neurosci. 2002; 22: 3359–3365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 162. Паттерсон С.Л., Гровер Л.М., Шварцкронин П.А., Ботвелл М. Экспрессия нейротрофина в срезах гиппокампа крыс: парадигма стимула, индуцирующая LTP в CA1, вызывает увеличение мРНК BDNF и NT-3. Нейрон. 1992. 9 (6): 1081–1088. [PubMed] [Google Scholar] 163. Паттерсон С.Л., Абель Т., Деуэл Т.А. и др.Рекомбинантный BDNF устраняет дефицит базальной синаптической передачи и LTP в гиппокампе у мышей с нокаутом BDNF. Нейрон. 1996. 16 (6): 1137–1145. [PubMed] [Google Scholar] 164. Гардони Ф., Борасо М., Зианни Э. и др. Распределение рецепторного комплекса интерлейкина-1 на синаптической мембране, управляемое интерлейкином-1бета и стимуляцией NMDA. J Нейровоспаление. 2011; 8: 14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 165. Вивиани Б., Борасо М., Маркетти Н., Маринович М. Перспективы нейровоспаления и эксайтотоксичности: нейротоксический заговор.Нейротоксикология. 2014; 43: 10–20. [PubMed] [Google Scholar] 166. Тонг Л., Балаш Р., Сойампорнкул Р., Тангнипон В., Котман С.В. Интерлейкин-1β нарушает передачу сигнала, индуцированного нейротрофическим фактором мозга. Neurobiol Aging. 2008. 29: 1380–1393. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 167. Тонг Л., Прието Г.А., Крамар Е.А. и др. Зависящая от нейротрофического фактора мозга синаптическая пластичность подавляется интерлейкином-1β через митоген-активируемую протеинкиназу p38. J Neurosci. 2012. 32 (49): 17714–17724.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 168. Миноуг А.М., Шмид А.В., Фогарти М.П. и др. Активация каскада передачи сигналов N-концевой киназы c-Jun опосредует эффект бета-амилоида на долгосрочную потенциацию и гибель клеток в гиппокампе: роль интерлейкина-1бета? J Biol Chem. 2003; 278: 27971–27980. [PubMed] [Google Scholar] 169. Гуаданьо Дж., Свон П., Шейх Р., Креган С.П. Произведенный из микроглии IL-1β запускает опосредованную p53 остановку клеточного цикла и апоптоз в клетках-предшественниках нервной системы. Cell Death Dis.2015; 6: e1779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Симона MJ, Тан З.С. Роль воспаления в патогенезе делирия и деменции у пожилых людей: обзор. CNS Neurosci Ther. 2011. 17 (5): 506–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 171. Баргер С.В., Хармон А.Д. Активация микроглии белком-предшественником амилоида болезни Альцгеймера и модуляция аполипопротеином E. Природа. 1997; 388: 878–881. [PubMed] [Google Scholar] 172. Того Т., Акияма Х., Исэки Э. и др. Возникновение Т-клеток в головном мозге при болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваниях.J Neuroimmunol. 2002; 124: 83–92. [PubMed] [Google Scholar] 173. Беллуччи А., Вествуд А. Дж., Инграм Э. и др. Индукция медиаторов воспаления и активация микроглии у мышей, трансгенных по мутантному человеческому тау-белку P301S. Am J Pathol. 2004; 165: 1643–1652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 174. Фонсека М.И., Чжоу Дж., Ботто М., Теннер А.Дж. Отсутствие C1q приводит к меньшей невропатологии в моделях болезни Альцгеймера на трансгенных мышах. J Neurosci. 2004. 24: 6457–6465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 175.Ким СУ, де Веллис Дж. Микроглия в здоровье и болезнях. J Neurosci Res. 2005. 81 (3): 302–313. [PubMed] [Google Scholar] 176. Леффлер Д.А., Лагерь DM, Беннетт Д.А. Активация бляшек и когнитивная потеря при болезни Альцгеймера. J Нейровоспаление. 2008; 5: 9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 177. Маэдзава I, Зимин П., Вульф Х., Джин Л.В. Олигомер Aβ в низких наномолярных концентрациях активирует микроглию и вызывает нейротоксичность микроглии. J Biol Chem. 2010; 124: 83–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 178.Фон Бернхарди Р., Евгенин-фон Бернхарди Л., Евгенин Дж. Нарушение регуляции микроглиальных клеток в мозгу снова и нейродегенерация. Front Aging Neurosci. 2015; 7: 124. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 179. Фон Бернхарди Р., Рамирес Г., Матил Х., Дёбели Х. Иммобилизованные конструкции белка-предшественника амилоида: инструмент для скрининга реактивности глиальных клеток in vitro. Eur J Neurosci. 2001. 14 (6): 946–956. [PubMed] [Google Scholar] 180. Аларкон Р., Фуэнзалида С., Сантибаньес М., фон Бернхарди Р. Экспрессия рецепторов поглотителей в глиальных клетках.Сравнение адгезии астроцитов и микроглии новорожденных крыс к поверхностно-связанным бета-амилоидам. J Biol Chem. 2005. 280 (34): 30406–30415. [PubMed] [Google Scholar] 181. Рид-Гейган EG, Savage JC и др. CD14 и toll-подобные рецепторы 2 и 4 необходимы для активации микроглии, стимулированной фибриллярным Aβ. J Neurosci. 2009. 29 (38): 11982–11992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 182. Thanopoulou K, Fragkouli A, Stylianopoulou F, Georgopoulos S. Рецептор скавенджера класса B типа I (SR-BI) регулирует периваскулярные макрофаги и изменяет патологию амилоида в модели мыши с болезнью Альцгеймера.Proc Natl Acad Sci. 2010. 107 (48): 20816–20821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 183. Njie EG, Boelen E, Stassen FR, et al. Ex vivo культуры микроглии из мозга молодых и старых грызунов выявляют возрастные изменения функции микроглии. Neurobiol Aging. 2012; 33 (1): 195, e1–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 184. Пател Н.С., Пэрис Д., Матхура В. и др. Уровни воспалительных цитокинов коррелируют с амилоидной нагрузкой в ​​моделях болезни Альцгеймера на трансгенных мышах. J Нейровоспаление.2005; 2: 9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 185. Хенека М.Т., Куммер М.П., ​​Штутц А. и др. NLRP3 активируется при болезни Альцгеймера и способствует развитию патологии у мышей APP / PS1. Природа. 2013; 493: 674–678. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 186. Акама KT, Ван Элдик LJ. β-амилоидная стимуляция индуцируемой синтазы оксида азота в астроцитах зависит от интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли α (TNFα) и включает фактор, связанный с рецептором TNFα, и NF (B-индуцирующий киназозависимый сигнальный механизм.J Biol Chem. 2000; 275: 7918–7924. [PubMed] [Google Scholar] 187. Чакрабарти П., Янсен-Вест К., Беккард А. и др. Массивный глиоз, индуцированный интерлейкином-6, подавляет отложение Aβ in vivo: доказательства против воспаления как движущей силы отложения амилоида. FASEB J. 2010; 24: 548–559. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 188. Chakrabarty P, Herring A, Ceballos-Diaz C и др. Экспрессия мышиного TNFα в гиппокампе приводит к ослаблению отложения амилоида in vivo. Mol Neurodegener. 2011; 6:16.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 189. Чакрабарти П., Тианбай Л., Херринг А. и др. Экспрессия мышиного IL-4 в гиппокампе приводит к обострению отложения амилоида. Mol Neurodegener. 2012; 7: 36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 190. Фу А.К., Хуанг К.В., Юэнь М.Ю. и др. IL-11 улучшает патологию, похожую на болезнь Альцгеймера, и снижает когнитивные нарушения. Proc Natl Acad Sci. 2016; 113 (19): E2705 – E2713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 191. Айсен П.С., Дэвис К.Л., Берг Д.Д. и др. Рандомизированное контролируемое исследование преднизона при болезни Альцгеймера.Совместное исследование болезни Альцгеймера. Неврология. 2000; 54: 588–593. [PubMed] [Google Scholar] 192. Ван Гул WA, Weinstein HC, Scheltens P, Walstra GJ. Влияние гидроксихлорохина на прогрессирование деменции на ранних стадиях болезни Альцгеймера: 18-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2001; 358: 455–460. [PubMed] [Google Scholar] 193. Айсен П.С., Шмейдлер Дж., Пазинетти Г.М. Рандомизированное пилотное исследование лечения нимесулидом при болезни Альцгеймера. Неврология. 2002. 58: 1050–1054. [PubMed] [Google Scholar] 194.Саймонс М., Шварцлер Ф., Лютйоханн Д. и др. Лечение симвастатином пациентов с нормохолестеринемией и болезнью Альцгеймера: 26-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Энн Нейрол. 2002; 52: 346–350. [PubMed] [Google Scholar] 195. Айсен П.С., Шафер К.А., Грундман М. и др. Совместное исследование болезни Альцгеймера. Эффекты рофекоксиба или напроксена по сравнению с плацебо на прогрессирование болезни Альцгеймера: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2003. 289: 2819–2826. [PubMed] [Google Scholar] 196. Рейнес С.А., Блок Г.А., Моррис Дж.С. и др.Исследовательская группа по протоколу рофекоксиб 091. Рофекоксиб: отсутствие влияния на болезнь Альцгеймера в однолетнем рандомизированном слепом контролируемом исследовании. Неврология. 2004. 62: 66–71. [PubMed] [Google Scholar] 197. Тал Л.Дж., Феррис С.Х., Кирби Л. и др. Группа исследования протокола 078 рофекоксиба. Рандомизированное двойное слепое исследование рофекоксиба у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Нейропсихофармакология. 2005. 30: 1204–1215. [PubMed] [Google Scholar] 198. Lyketsos CG, Breitner JC, Green RC и др. Исследовательская группа ADAPT.Напроксен и целекоксиб не предотвращают БА по предварительным результатам рандомизированного контролируемого исследования. Неврология. 2007. 68: 1800–1808. [PubMed] [Google Scholar] 199. де Йонг Д., Янсен Р., Хефнагельс В. и др. Отсутствие эффекта от годичного лечения индометацином на прогрессирование болезни Альцгеймера: рандомизированное контролируемое исследование. PLoS One. 2008; 3: e1475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 200. Мартин Б.К., Секели С., Брандт Дж. И др. Исследовательская группа ADAPT. Когнитивная функция с течением времени в испытании противовоспалительной профилактики болезни Альцгеймера (ADAPT): результаты рандомизированного контролируемого испытания напроксена и целекоксиба.Arch Neurol. 2008; 65: 896–905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 201. Фельдман Х. Х., Дуди Р. С., Кивипелто М. и др. Исследователи LEADe. Рандомизированное контролируемое исследование аторвастатина при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: LEADe. Неврология. 2010; 74: 956–964. [PubMed] [Google Scholar] 202. Харрингтон С., Сочак С., Чанг С. и др. Розиглитазон не улучшает когнитивные функции или общую функцию при использовании в качестве дополнительной терапии к ингибиторам AChE при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: два исследования фазы 3.Curr Alzheimer Res. 2011; 8: 592–606. [PubMed] [Google Scholar] 203. Брейтнерн Дж. К., Бейкер Л. Д., Монтин Т. Дж. И др. Исследовательская группа ADAPT. Расширенные результаты исследования противовоспалительной профилактики болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2011; 7: 402–411. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 204. Исследовательская группа по изучению противовоспалительной профилактики болезни Альцгеймера. Результаты последующего исследования рандомизированного исследования противовоспалительной профилактики болезни Альцгеймера (ADAPT) Alzheimers Dement.2013; 9: 714–723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 205. Мигель-Альварес М., Сантос-Лозано А., Санчис-Гомар Ф. и др. Нестероидные противовоспалительные препараты как лечение болезни Альцгеймера: систематический обзор и метаанализ лечебного эффекта. Наркотики старения. 2015. 32 (2): 139–147. [PubMed] [Google Scholar] 206. Ноулз Дж. К., Раджадас Дж., Нгуен ТВ и др. Рецептор нейротрофина p75 способствует индуцированной амилоидом-бета (1-42) невритной дистрофии in vitro и in vivo. J Neurosci. 2009. 29 (34): 10627–10637.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 207. Ли С., Шанкар GM, Селкоер DJ. Как растворимые олигомеры бета-амилоидного белка нарушают синаптическую пластичность гиппокампа? Фронт. Cell Neurosci. 2010; 4: 5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 208. Серпенте М., Бонси Р., Скарпини Э, Галимберти Д. Врожденная иммунная система и воспаление при болезни Альцгеймера: от патогенеза к лечению. Нейроиммуномод. 2014; 21: 79–87. [PubMed] [Google Scholar] 209. Шанкар Г.М., Ли С., Мехта Т.Х. и др. Диммеры растворимых амилоидных β-белков, выделенные непосредственно от пациентов с болезнью Альцгеймера, сильно ухудшают синаптическую пластичность и память.Nat Med. 2008; 14: 837–842. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 210. Ян Т., Ноулз Дж. К., Лу Кью и др. Низкомолекулярные непептидные лиганды p75 ингибируют A-бета-индуцированную нейродегенерацию и синаптические нарушения. PLoS One. 2008; 3 (11): e3604. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 211. Dewachter I, Ris L, Jaworski T, et al. GSK3beta, киназа центральной стадии при психоневрологических расстройствах, модулирует долговременную память путем ингибирования фосфорилирования серина-9. Neurobiol Dis. 2009; 35: 193–200. [PubMed] [Google Scholar] 212.Scheff SW, Price DA, Schmitt FA, Mufson EJ. Потеря синапсов в гиппокампе при ранней стадии болезни Альцгеймера и умеренных когнитивных нарушениях. Neurobiol Aging. 2006. 27: 1372–1384. [PubMed] [Google Scholar] 213. Scheff SW, Price DA, Schmitt FA и др. Синаптические изменения в CA1 при легкой форме болезни Альцгеймера и умеренном когнитивном нарушении. Неврология. 2007. 68: 1501–1508. [PubMed] [Google Scholar] 214. Chen Qs, Kagan BL, Hirakura Y, Xie CW. Нарушение долгосрочной потенциации гиппокампа бета-пептидами амилоида Альцгеймера.J Neurosci Res. 2000. 609 (1): 65–72. [PubMed] [Google Scholar] 215. Уолш Д.М., Клюбин И., Фадеева Ю.В. и др. Природно секретируемые олигомеры бета-амилоидного белка сильно ингибируют долгосрочную потенциацию гиппокампа при viv. Природа. 2002. 416 (6880): 535–539. [PubMed] [Google Scholar] 216. Галлахер Дж. Дж., Финнеган М. Э., Грехан Б. и др. Умеренное отложение амилоида связано с нарушением регуляции железа, активацией микроглии и окислительным стрессом. J. Alzheimers Dis. 2012; 28: 147–161. [PubMed] [Google Scholar] 217.Галлахер Дж. Дж., Миноуг А. М., Линч Массачусетс. Нарушение работоспособности самок мышей APP / PS1 в водном лабиринте Морриса сочетается с повышенным накоплением Abeta и активацией микроглии. Neurodegener Dis. 2013; 11: 33–41. [PubMed] [Google Scholar] 218. Келли Р.Дж., Миноуг А.М., Лайонс А. и др. Активация глии у мышей Abeta PP / PS1 связана с инфильтрацией гамма-продуцирующих IFN клеток. J. Alzheimers Dis. 2013; 37: 63–75. [PubMed] [Google Scholar] 219. Китадзава М., Ченг Д., Цукамото М.Р. и др. Блокирование передачи сигналов IL-1 восстанавливает когнитивные функции, ослабляет тау-патологию и восстанавливает функцию нейронального пути бета-катенина в модели болезни Альцгеймера.J Immunol. 2011; 187: 6539–6549. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 220. Тайпа Р., Соуза А.Л., Мело Пирес М., Соуза Н. Модулирует ли взаимодействие между старением и нейровоспалением клинические фенотипы болезни Альцгеймера? Клинико-патологическая перспектива. J. Alzheimers Dis. 2016; 53 (2): 403–417. [PubMed] [Google Scholar] 221. Witlox J, Kalisvaart KJ, deJonghe JF и др. Β-амилоид и тау-белок спинномозговой жидкости не связаны с риском делирия: проспективное когортное исследование у пожилых людей с переломом бедра? J Am Geriatr Soc.2011. 59 (7): 1260–1267. [PubMed] [Google Scholar] 222. Цзи М.Х., Юань Х.М., Чжан Г.Ф. и др. Изменения биомаркеров плазмы и спинномозговой жидкости у пожилых пациентов с ранней послеоперационной когнитивной дисфункцией после операции по замене тазобедренного сустава. Дж. Анест. 2013. 27 (2): 236–242. [PubMed] [Google Scholar] 223. Xie Z, McAuliffe S, Swain CA и др. Отношение aβ к тау в спинномозговой жидкости и послеоперационные когнитивные изменения. Ann Surg. 2013. 258 (2): 364–369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 224. Чжан Б., Тиан М., Чжэн Х. и др.Влияние анестетика изофлурана и десфлурана на уровень Aβ в спинномозговой жидкости человека и уровень тау-белка. Анестезиология. 2013. 119 (1): 52–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 225. Xie Z, Swain CA, Ward SA и др. Предоперационная цереброспинальная жидкость P-амилоид / тауриоид и послеоперационный делирий. Энн Клин Перевод Нейрол. 2014; 1 (5): 319–328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 226. Шарфман Х.Э., Чао М.В. Энторинальная кора и передача сигналов нейротрофина при болезни Альцгеймера и других расстройствах.Cogn Neurosci. 2013; 4 (0): 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 227. Tapia-Arancibia L, Aliaga E, Silhol M, Arancibia S. Новое понимание функции BDNF мозга при нормальном старении и болезни Альцгеймера? Brain Res Rev.2008; 59 (1): 201–220. [PubMed] [Google Scholar] 228. Будни Дж., Беллеттини-Сантос Т., Мина Ф. и др. Участие BDNF: NGF и GDNF в старении и болезни Альцгеймера. Aging Dis. 2015; 6 (5): 331–341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 229. Соттибундху А., Сайкс А.М., Фокс Б. и др.Бета-амилоид (1-42) вызывает гибель нейронов через рецептор нейротрофина p75. J Neurosci. 2008. 28 (15): 3941–3946. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 230. Маццаро ​​Н., Барини Э., Спиллантини М.Г. и др. Тау-управляемая нейрональная и нейротрофическая дисфункция на мышиной модели ранней таупатии. J Neurosci. 2016; 36 (7): 2086–2100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 231. Нагата Т., Синагава С., Нукария К. и др. Связь между полиморфизмом BDNF (Val66Met) и исполнительной функцией у пациентов с амнестическими легкими когнитивными нарушениями или легкой болезнью Альцгеймера.Dement Geriatr Cogn Disord. 2012. 33 (4): 266–272. [PubMed] [Google Scholar] 232. Лим YY, Villemagne VL, Laws SM. BDNF Val66Met Aβ-амилоид и снижение когнитивных функций при доклинической болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 2013. 34 (11): 2457–2464. [PubMed] [Google Scholar] 233. Ким А., Фаган А.М., Гоут А.М. и др. Отсутствие ассоциации полиморфизма BDNF Val66Met и BDNF плазмы с объемом и памятью гиппокампа. Cogn влияет на поведение Neurosci. 2015; 15 (3): 625–643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 234.Кемппайнен С., Рантамяки Т., Херонимо-Сантос А. и др. Нарушение передачи сигналов рецептора TrkB способствует ухудшению памяти у мышей APP / PS1. Neurobiol Aging. 2012; 33 (6): 1122. e23-29. [PubMed] [Google Scholar] 235. Рантамяки Т., Кемппайнен С., Аутио Х и др. Влияние дефицита гена BDNF на нарушение памяти и патологию головного мозга на мышиной модели болезни Альцгеймера APPswe / PS1dE9. PLoS One. 2013; 8 (7): e68722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 236. Ховенс И.Б., ван Леувен Б.Л., Мариани М.А. и др.Послеоперационная когнитивная дисфункция и нейровоспаление; кардиохирургия и абдоминальная хирургия - это не одно и то же. Иммунное поведение мозга. 2016; 54: 178–193. [PubMed] [Google Scholar] 237. Тиан XS, Тонг YW, Ли ZQ и др. Хирургический стресс вызывает снижение нейротрофических факторов головного мозга и послеоперационную когнитивную дисфункцию через фосфорилирование глюкокортикоидных рецепторов у старых мышей. CNS Neurosci Ther. 2015; 21 (5): 398–409. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 238. Виндиш М., Гшанес А., Хаттер-Пайер Б.Нейротрофическая активность и терапевтический опыт с препаратом пептида, полученным из головного мозга. J Neural Transm Suppl. 1998. 53: 289–298. [PubMed] [Google Scholar] 239. Hullinger R, O'Riordan K, Burger C. Обогащение окружающей среды улучшает обучение, память и долгосрочную потенциацию у молодых взрослых крыс посредством механизма, требующего передачи сигналов mGluR5 и устойчивой активации p70s6k. Neurobiol Learn Mem. 2015; 125: 126–134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 240. Райан С. М., Келли А. М.. Упражнения как прогностическое, про-нейрогенное и противовоспалительное вмешательство в трансгенных мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера.Aging Res Rev. 2016; 27: 77–92. [PubMed] [Google Scholar] 241. Szuhany KL, Bugatti M, Otto MW. Метааналитический обзор влияния упражнений на нейротрофический фактор головного мозга. J Psychiatr Res. 2015; 60: 56–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 242. Bekinschtein P, Oomen CA, Saksida LM, Bussey TJ. Влияние обогащения окружающей среды и произвольных упражнений на нейрогенезное обучение и память, а также на разделение паттернов: BDNF как критическая переменная? Semin Cell Dev Biol. 2011. 22 (5): 536–542.[PubMed] [Google Scholar] 243. Pillard T, Rolland Y, de Souto Barreto P. Защитные эффекты физических упражнений при болезни Альцгеймера и Паркинсона: обзорный обзор. J Clin Neurol. 2015; 11 (3): 212–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 244. Fan D, Li J, Zheng B и др. Обогащенная среда ослабляет вызванное хирургическим вмешательством ухудшение обучающей памяти и нейрогенеза, возможно, за счет сохранения экспрессии BDNF. Mol Neurobiol. 2016; 53 (1): 344–354. [PubMed] [Google Scholar]

    Тюнинг двигателя ваз 2110 своими руками серьезно

    Автомобили российского производителя все чаще используются как «площадка» для внесения различных изменений в дизайн и внешний вид.Кто-то делает это для того, чтобы показать свои способности автомеханика и талант дизайнера, другие просто хотят создать по-настоящему комфортное, комфортное транспортное средство для передвижения.

    В обоих случаях к этому вопросу нужно подходить основательно и комплексно, так как цветные или установленные литые диски на автомобиль нельзя назвать хорошим тюнингом.

    Как улучшить двигатель ВАЗ 2110?

    Двигатель - это основа любого автомобиля и именно она чаще всего становится объектом тюнинга своими руками.Тюнинг двигателя ВАЗ 2110 можно провести самостоятельно, но для этого нужно знать принцип его работы, устройство, что можно улучшить и как изменения повлияют на его работу, и, конечно же, уметь проводить демонтаж и монтажные работы. То есть примерно так же, как и в тюнинге ВАЗ 2109.

    Всю работу по усовершенствованию двигателя можно разделить на следующие основные этапы:

    1. Подготовка к работе, включающая в себя обеспечение теплого гаража, когда работа в холодное время суток.
    2. Составление плана предстоящих работ.
    3. В поисках
    4. Найдите нужные детали.
    5. Разборка двигателя.
    6. Установка новых деталей.
    7. Проверка правильности работы двигателя после выполненных работ.

    Все этапы доработки установленного двигателя очень важны, и они должны выполняться в обязательном порядке.

    Совершенствование системы подачи воздуха

    ВАЗ 2110, тюнинг двигателя которого проводится очень часто, имеет, мягко говоря, не очень хорошую систему подачи воздуха, что ухудшает ходовые качества автомобиля.При установке новой системы подачи воздуха возможно увеличение значения крутящего момента, мощности двигателя. Для этого устанавливается фильтр низкого сопротивления, как при тюнинге ВАЗ 2107.

    Рекомендуемая артикул: Тюнинг Рено Логан не будет стоить очень дорого.

    Стоит отметить, что этот этап становится самым первым на пути улучшения двигателя. Некоторые скептически настроенные автомеханики могут сказать, что такие изменения ни к чему не приведут. Однако это не так. Обеспечение хорошей подачи воздуха дает увеличение мощности на 8%.

    Улучшение дроссельной заслонки - один из важных этапов тюнинга двигателя. Эта работа также приводит к увеличению объема подаваемого воздуха, что, как отмечалось ранее, влияет на различные рабочие характеристики двигателя.

    Как правило, для увеличения количества воздуха, подаваемого в двигатель, устанавливаются дроссельные заслонки увеличенного диаметра. Сегодня есть возможность приобрести дроссельные заслонки диаметром до 54 миллиметров, которые можно установить на двигатель ВАЗ 2110.

    Стоит отметить, что установкой новой дроссельной заслонки нельзя пренебрегать, так как старая не сможет справиться с повышенной нагрузкой при модернизации системы подачи воздуха в двигатель. Особенно актуальна установка новой дроссельной заслонки при тюнинге двигателя ВАЗ 2106, ведь шестерка не такая продвинутая, как десятка.

    Впускной ресивер можно смело назвать «легкими автомобиля». Многие значения производительности двигателя зависят от величины его объема.При установке нового усиленного ресивера можно добиться следующего:

    1. В цилиндр может подаваться большое количество воздуха.
    2. Плавная, до некоторой степени, пульсация подаваемого воздуха, что делает его плавным потоком.
    3. Изменение длины впускных форсунок позволяет регулировать мощность на разных скоростях.

    Говоря об этом элементе системы, обеспечивающем подачу воздуха в цилиндр, стоит отметить следующее: находясь в магазине спортивного образца этого элемента системы, не стоит верить слухам или, в частности, В некоторых случаях продавец советует настроить эту версию для вашего двигателя.

    Рекомендуемый артикул: КамАЗы созданы для победы.

    Тюнинг магнитолы сложен из-за установки и точной регулировки фаз газораспределения. Тюнинг двигателя ВАЗ 2110, фото которого можно найти в сети, осуществляется исключительно при хорошем знании устройства и принципа работы системы.

    Блок управления двигателем

    Современные автомобили в своей системе имеют специальный блок управления всеми механизмами, который в среде автомехаников и автомобилистов получил название «мозги».Именно благодаря этому агрегату синхронизируется работа всех систем. Как известно, стандартная установленная программа для таких автомобилей, как ВАЗ 2110 настроена таким образом, чтобы расход топлива и мощность были оптимальными.

    Для увеличения мощности и улучшения других характеристик двигателя с учетом внесенных изменений необходимо установить другую программу работы всех систем, которая теперь называется чип-тюнингом. Специалисты могут провести подобную настройку, установив заранее записанную программу.Однако в этом вопросе есть некоторая загвоздка.

    Записанные программы для изменения работы «мозгов» созданы с расчетом установленного штатного оборудования, в том числе системы подачи воздуха в двигатель. Установка такой программы не поможет кардинально изменить режим работы двигателя.

    Поэтому для установки программы, работа которой будет написана с учетом особенностей элементов двигателя, необходимо посетить специальные мастерские, где вы тестируете двигатель и пишете программу для блока управления по показаниям тестов.Удовольствие это недешево, но грамотно составленная программа тоже может кардинально повлиять на работу двигателя.

    И вот таз 2110 после тюнинга двигателя колёса уже заглохли:

    Почему ВАЗ 2110 кипит в расширительном бачке. Почему у меня Тосол кипит, кипит в расширительном бачке

    Подавляющее большинство современных автомобилей имеют жидкостную систему охлаждения двигателя, в которой основным охлаждающим элементом является антифриз.Эту систему нужно поддерживать в моторе. постоянная температура Около 90 ° С. Что позволяет обеспечить стабильную и длительную работу двигателя при различных нагрузках, в условиях мороза зимой и жары летом.

    Почему антифриз может закипать и парить из расширительного бачка

    Рассмотрим наиболее частые причины закипания антифриза, и определим порядок их диагностики и устранения.

    Недостаточный объем антифриза в системе охлаждения

    Температура кипения антифриза зависит от его марки и концентрации.Большинство производителей выпускают антифризы с температурой кипения 108 ° C и выше.

    Несмотря на высокую температуру кипения, при недостаточном объеме охлаждающей жидкости увеличивает нагрузку на передачу тепла от самой горячей зоны двигателя к радиатору. Именно поэтому антифриз перегревается и закипает.

    Восстановить нормальную работу системы охлаждения несложно: нужно заглушить двигатель, подождать, пока он остынет, проверить количество антифриза в расширительном бачке и при необходимости долить его до уровня, указанного производителем.

    Но если при дальнейшей эксплуатации автомобиля уровень антифриза будет продолжать падать, скорее всего, в системе есть течь, которую нужно устранить, восстановив герметичность.


    Недостаточный уровень антифриза в расширительном бачке - одна из причин неисправности двигателя

    Не работает термостат

    Термостат работает как клапан, и его функция заключается в регулировании движения антифриза. Пока двигатель не прогрелся - термостат в закрытом положении и антифриз течет внутрь двигателя и печки по малому кругу, давая мотору быстрее достичь рабочей температуры.Когда двигатель нагревается, термостат открывается и направляет движение антифриза по большому кругу через радиатор, позволяя отдавать чрезмерное тепло.

    Если в результате проточки термостат вышить в закрытом положении, антифриз всегда будет циркулировать только внутри мотора, без охлаждающей жидкости через радиатор, что приведет к перегреву и закипанию.

    Как понять, что перегрев вызван поломкой термостата

    Если двигатель нагревается до 90 ° C, а термостат неисправен и остается закрытым, радиатор будет нагреваться только вверху, а в нижней части останется холодным или немного теплым.

    Для устранения данной неисправности необходимо заменить термостат.

    Вентилятор радиатора не работает

    Последствия неисправности вентилятора чаще всего проявляются в жаре и на небольшой скорости, особенно если машина стоит в пробке. В таких условиях радиатор обдувается небольшим количеством воздуха, которого недостаточно для эффективного охлаждения антифриза. Электровентилятор, закрепленный на радиаторе, решает эту проблему. Кроме того, он значительно усиливает обдув радиатора и, таким образом, увеличивает интенсивность охлаждения.Включение и выключение вентилятора происходит автоматически при повышении температуры антифриза выше 90 ° C.

    Как понять, что вентилятор не работает

    Если у автомобиля есть признаки перегрева, температура двигателя достигла 100 ° С, радиатор горячий, из расширительного бачка идет пар, а вентилятор не вращается - значит, он в нем.

    Для решения этой проблемы нужно проверить исправность вентилятора и автоматики управления.

    Почему пенится антифриз, причины и решение проблемы

    Антифриз - жидкость сложного химического состава.Помимо выполнения своей основной функции охлаждения двигателя, антифриз не должен замерзать зимой, защищать внутренние полости двигателя от коррозии и сохранять свои свойства под воздействием высоких температур. Если в антифризе образовалась пена, это может быть вызвано разными причинами.

    Некачественный антифриз

    От качества антифриза, залитого в систему охлаждения, во многом зависит исправность двигателя. Небольшое вспенивание антифриза допускается и регулируется международными стандартами, но наличие в системе охлаждения большого количества пены скорее всего говорит о том, что в нем нет некачественного антифриза.

    Для предотвращения возможных негативных последствий Для мотора такой антифриз лучше заменить, предварительно промыв систему охлаждения.


    Так пена выглядит как антифриз

    Нарушение герметичности прокладки ГБЦ

    Прокладка GBC обеспечивает герметичность соединения каналов, идущих от блока цилиндров в головку блока. Эти каналы необходимы для циркуляции моторного масла и охлаждающей жидкости. А прокладка предотвращает прорыв газов из рабочих цилиндров двигателя во внутренние каналы и наружу.

    Иногда бывает герметичность прокладки. Это может быть вызвано тем, что в результате перегрева деформируется головка блока цилиндров, либо произошло разрушение самой прокладки. При этом есть вероятность попадания газа из цилиндров двигателя в каналы, по которым циркулирует антифриз, и тогда в расширительном бачке может появиться пена и пузырьки.

    Для диагностики данной неисправности нужно запустить двигатель со снятой крышкой с расширительного бачка.Если корпус в прокладке, то в баке, кроме пены, будут активно образовываться пузыри, и чем выше обороты двигателя, тем интенсивнее будет антифриз.

    Ремонт в этом случае должен быть серьезным, необходимо будет снять головку блока цилиндров, проверить ее на отсутствие деформации и трещин и заменить колодки gBC.


    Разрушение прокладки GBC.

    Возможные последствия закипания антифриза

    Закипание антифриза - серьезный признак нарушения работы системы охлаждения автомобиля, в результате чего может произойти перегрев двигателя.Возможные последствия перегрева зависят от того, насколько сильно перегрелся двигатель и как долго он проработал в перегретом состоянии. Есть три степени перегрева: слабый, средний и сильный.

    Слабый перегрев

    Если проблемы в работе системы охлаждения были обнаружены вовремя и двигатель был заморожен, не успел достичь критической температуры, возникший в результате перегрева считается слабым. Двигатель после него, скорее всего, останется исправным.

    Средний перегрев

    Если температура двигателя на торпеде Он выехал в красную зону, парочка вышла из-под капота, но двигатель не успел заглушить, надо бы предположить, что перегрев средний.

    В этом случае возможны более серьезные последствия: разрушение прокладки ГБЦ, возникновение трещин и искривлений головки блока цилиндров.

    Сильный перегрев

    Если двигатель долго перегревался и сам вдруг заглох - скорее всего, перегрев был сильный или критический.

    Последствия для мотора в такой ситуации могут быть самые разрушительные: поршни оплавляются и поджариваются, моторное масло Из-за перегрева, смазывающий эффект смазывает, оплавляются вкладыши на валу коленчатого вала.Иногда коленчатый вал Ходовой и шатуны могут, пробив стенку блока цилиндров, вылезти. Ремонт двигателя с такими дефектами нецелесообразен и, возможно, потребуется его замена.

    Перегрев двигателя - серьезная проблема, которая может быстро привести к поломке мотора. Чтобы этого не произошло, перед началом движения регулярно проверяйте уровень охлаждающей жидкости в расширительном бачке, а во время поездки следите за указателем температуры двигателя. Если температура поднялась до 100 ° С и выше, нужно немедленно заглушить и заглушить двигатель.Продолжать можно только после того, как двигатель остынет и причина его перегрева будет устранена. Стоимость системы охлаждения - залог долговечной и надежной службы вашего автомобиля!

    Сначала поменять датчик температуры и крышку радиатора.

    Наиболее частые причины закипания машины:

    1. Загрязнение системы охлаждения
    2. Прокладка прокладки ГБЦ
    3. Неисправность термостата
    4. Неисправность насоса, крыльчатки
    5. Шлюз в системе охлаждения
    6.Неисправность радиатора
    7. Зажигание
    8. Вентилятор

    Определение и устранение проблемы:

    1. Определить можно по оттенку ржавчины в охлаждающей жидкости. В основном засорение происходит из-за использования воды в качестве охлаждающей жидкости, что приводит к образованию ржавчины и осадка. Если проблема в этом, то стоит купить промывку системы охлаждения, сделать все по инструкции и вся ржавчина должна будет погаснуть. Советую поменять все форсунки.

    2. Признаки: белый дым из выхлопной трубы (на прогретом двигателе), запах тозола из выхлопа, запах выхлопных газов В расширительном бачке, выходящем из Тосола, на масляном щупе Примеси эмульсии и пузырьки воздуха с охлаждающей жидкостью. Сходи в сервис и поменяй прокладку, а может и саму голову поменять.

    3. Для начала скажу, что термостаты бывают «летние» и «зимние» или «холодные» и «горячие». Это определяется обнаружением температуры большого круга охлаждения. Зимой открывайте большой круг при Т 90 ° С и соответственно он лучше подходит для зимы, а вот летом делайте это при Т 80 ° С.Проверить термостат можно несколькими способами. Начну с того, что при перегреве машины набухают верх и низ термостата, верх отвечает за малый кружок, а низ за большой. Если днище холодное, это означает, что термостат не работает и не открывает большой круг охлаждения. Если термостат весь горячий, но есть подозрения, можно его снять и положить в кипяток, если родник работает и происходит ли полное открытие большого круга охлаждения.

    4. Откройте крышку радиатора, заведите автомобиль и посмотрите, происходит ли циркуляция охлаждающей жидкости. Если нет, то поменяйте помпу. Также проверьте крыльчатку (может угрожать) и степень натяжения ремня. Ремень тащить нельзя !!!

    5. Откройте крышку расширительного бачка, запустите двигатель, надавите на форсунки и дождитесь, пока пузырьки воздуха не прекратятся, при необходимости долив охлаждающей жидкости. Проверить форсунки на герметичность. Помните, что все форсунки у тёплой машины должны быть горячими.Плотно затяните крышку расширительного бачка. Обычно Б. отечественные автомобили Верхнее сопло находится выше уровня радиатора и под наклоном относительно его вершины, что неизбежно приводит к образованию пробки. Необходимо отрезать насадку у основания, чтобы раздеть ее.

    6. Смотрите, не забивается ли ячейка радиатора, это приводит к плохой проходимости воздуха и соответственно перегреву авто, утечки под краном нет.

    7. Не редко причиной перегрева является неправильное зажигание.Обычно при неправильно выставленном зажигании начинается перерасчет топлива, «Туга» набор оборотов, плохой холостой ход, заводится сильно, перегревается и закипает. Если эти симптомы имеют место, следует включить зажигание.

    8. Проверить при какой температуре работают и работает ли вообще. Поменять датчик. Должен работать при Т 97 ° С. Современные инжекторные машины Можно загнать в сервис по прошивке «мозгов», где можно выставить более раннюю точку срабатывания вентилятора.

    Тосол - антифриз советского производства, который был создан в прошлом веке.Тосол российские автолюбители называют антифриз отечественного производства, то есть название стало именным.

    Любой антифриз выполняет одну доминирующую функцию: обеспечение правильного температурного режима работы двигателя автомобиля. Антифриз может быть абсолютно разных цветов.

    Цвет определяет только краситель, добавленный производителем. Таким образом, по цвету невозможно судить о составе антифриза и при смешивании ориентируется на краситель. Тосол, как правило, имеет ярко-синий цвет, который окрашен с одной единственной целью: не допустить попадания этой жидкости в организм человека с пищей.То есть это своеобразное предупреждение о токсичности этой охлаждающей жидкости.

    Тосол имеет определенную точку кипения и иногда жидкость закипает прямо в машине при движении. Этот факт свидетельствует о неисправностях в системе охлаждения автомобиля, которые необходимо срочно устранять, иначе двигатель может получиться ударом.

    Почему кипит Тосол в расширительном бачке на моделях ВАЗ

    Как уже было сказано, у охлаждающей жидкости есть своя температура кипения. Все зависит от конкретного антифриза, от его состава.Но ни в коем случае нельзя допускать закипания антифриза. Этот факт свидетельствует о том, что антифриз, циркулирующий по большому и малому кругу системы охлаждения, почему-то не успевает остыть и, таким образом, рано или поздно происходит закипание и брызги из расширительного бачка.

    Система охлаждения в моделях ВАЗ 2110, ВАЗ2114, ВАЗ 2107 имеет аналогичную схему, поэтому все приведенные ниже рекомендации будут актуальны для данного модельного ряда автомобилей.

    Причины, по которым возникает тосол или антифриз.

    Иногда бывает так: спокойно едешь по трассе, я никому не мешаю и вдруг из-под капота парочки валит. Причина всего закипевшего тоосола или антифриза. Такая ситуация далеко не редкость, и если она случилась, необходимо принять какие-то меры, а для этого нужно знать, почему закипает Тосол или антифриз. Однако в любом случае нужно знать, что игнорировать эту проблему и идти дальше невозможно, иначе никаким капремонтом машине не поможет.Но все же, из-за чего закипает теплоноситель? Причин несколько.

    Низкий уровень жидкости:

    Закипание происходит при низком уровне жидкости в системе охлаждения.

    Не стоит сразу искать жесткие поломки, возможно, причина кроется совсем на поверхности. Например, в расширительном бачке осталось немного тоосола. Но если антифриз залил прямо перед уходом, и он практически сразу закончился, то эта проблема серьезнее. Скорее всего, охлаждающая жидкость куда-то течет.В этом случае нужно проверить резервуар и отходящую от него трубку. Если какой-то образец будет обнаружен, то закройте его чем-нибудь. Неважно что, просто добраться до ближайшей автомастерской или гаража.

    Термостат:

    Охлаждение системы кипячения из-за неисправности термостата.

    Благодаря этому «кузов» в автомобиле обеспечивает циркуляцию тозола по большим и малым кругам. Иногда клапан срабатывает, и большой круг становится недоступным. Тогда охлаждающая жидкость проходит лишь небольшой круг и не успевает остыть.Чтобы проверить работоспособность термостата, необходимо найти выходящие из него форсунки. Обычно две трубы, а если та, что отходит от радиатора, имеет более высокую температуру, то все дело в термостате. Проверять температуру форсунок нужно внимательно, иначе можно обжечься. Решить проблему с термостатом несложно, если он сломался недалеко от города. Если он вышел из строя на трассе, его придется каждые 5 километров заливать в систему водяного охлаждения, и ждать, пока все остынет.Думая таким образом, в ближайшую автомастерскую следует поменять термостат.

    Избыточное давление:

    Из-за появления избыточного давления в системе охлаждения может возникнуть кипение жидкости.

    Пробки охлаждающей жидкости из капота могут быть даже из-за того, что в системе охлаждения избыточное давление. В этом случае датчик покажет, что температура двигателя в норме, а хладагент закипает. Решить эту проблему несложно. Достаточно только вместо обычной заглушки поставить систему охлаждения с термодатчиком и вентилем.Когда давление увеличивается, клапан пропускает излишки тосола обратно в резервуар. Но это только тогда, когда двигатель работает нормально без перегрева, а тосол закипает.

    Радиатор охлаждения:

    По частой причине Причиной кипения может быть радиатор охлаждения.

    Неисправный радиатор также может вызвать закипание тосола или антифриза. С радиатором связано несколько проблем. Один из них - заго от осадков антифриза и пыли. В этом Тосол не хватает охлаждения.Еще в форсунках могут образовываться царапины и всевозможные засоры. Все это приводит к закипанию теплоносителя. Проблемы с радиатором вобще не решает трасса, понадобится гараж или сотка.

    Неисправность насоса охлаждающей жидкости:

    Возникновение проблемы циркуляции жидкости из-за неисправной работы насоса.

    Неисправность данного типа может стать неожиданной, с нарушением anti-tosol. Его заклинивание) в этих условиях появляется зародыш бустера системы охлаждения.

    Многие автовладельцы любят ВАЗ Жигули и иностранного производства борются с такой проблемой, как просверливание тосола или другой охлаждающей жидкости в расширительном бачке. Многие могут подумать, что это несущественная проблема, на которую не стоит обращать внимание, но на самом деле она очень серьезная и при появлении таких признаков двигатель требует ремонта.

    Пару дней назад был опыт ремонта отечественного автомобиля ВАЗ 2106 с двигателем 2103. Мне нужно было снять головку блока цилиндров и натянуть ранее установленные два слоя между головкой и блоком, и поставить один новый.

    По словам предыдущего хозяина, были установлены две прокладки в целях экономии на бензине и вместо 92 заливать 80 или 76-ю. Но как позже выяснилось, проблема была гораздо серьезнее. После того, как была установлена ​​новая прокладка GBC, и на их место были установлены все остальные детали, машина завелась, но через несколько минут работы перестал работать третий цилиндр. Также стало активно проявляться бурение тоосола в расширительном бачке. Причем стал выдавливать даже из-под крышки радиатора в заливную горловину.

    Истинная причина неисправности

    Вам не пришлось долго думать, в чем истинная причина этого. После откручивания свечи зажигания от неработающего цилиндра было ясно, что на ней потек электроды тосола. И это говорит только об одном - о том, что охлаждающая жидкость попадает в двигатель и он начинает его выдавливать. Это происходит либо при выработке прокладки ГБЦ, либо при перегреве двигателя, когда ГБЦ ведет себя плохо (на глаз не определить).

    В итоге Тосол попадает в двигатель и в GBC от давления в цилиндрах начинает протискивать его во все доступные места. Он начинает проходить через прокладку, от избыточного давления начинает светлеть в расширительный бачок и в радиатор.

    Если вы заметили подобную проблему на своей машине, особенно если есть просверливание на холодном двигателе, даже от трубки радиатора, можно подготовиться к замене прокладки или даже шлифовке GBC .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *