Разное

Ваз 2110 болезни: Слабые стороны и недочеты ВАЗ 2110 Седан

Содержание

Советы покупателям

Высокий дорожный просвет, хорошая проходимость для этого типа авто, за это время серьезно застревал только 2 или 3 раза и то выезжал своими силами с лопатой или в раскачечку.

большой багажник (все 4 запаски закинуть можно), или тёщу на вокзал отвезти с огромными чемоданами, все чемоданы в багажнике, с учётом полноразмерной для зимы лопаты и кучей запчастей и инструмента на всякий случай.

Отлично тянет с низов на второй передаче, 87л.с. (низкий транспортный налог — 800р, Москва), бытро прогревается салон, теплая печка, много места впереди для водителя и переднего пассажира (водитель при росте 182 если доконца сидушку отодвинуть почти не достает до педалей), не упираются колени в руль, есть регулировка руля по высоте, достаточно удобные передние кресла с поддержкой, если со спиной проблем нет ничего нигде не затекает даже в длительных поездках.

Реальный расход по городу 7,4 — зима. Отлично переваривает бензин 92 и 95. Если ездить на 92 будет тупить и расход вырастает до 7,8 или 8л. Ремонтопригодность и дешовые расходники и запчасти.

Отличная оптика, видно ночью хорошо. Достаточно недорогих недорогих ламп 55-65w, предпочитаю теплые тона (!но если летит грязь из под колес, фары моментально засираются, само собой омывателя фар нет, поэтому лучше почаще тормозить протирать тряпочкой).

Отличный обзор по кругу, а также огромные боковые зеркала в которые очень хорошо все видно. Автомобиль можно грузить. Перевозил стройматериал по 450 кг равномерно распределяя груз по салону и багажнику без последствий для ходовой.

Ей достаточно самого недорогого АКБ, двиг 1,6 заводится с полтычка в моро до -25, морозы -30, -35 тоже реально завести.

Электроусилитель руля, на стоянке при заведенном двигателе руль можно крутить одним пальцем. При завершении поворота, помощь в возвращении рулевого колеса в нейтральное положение.

Если сложить задний ряд сидений можно возить длинномеры. Докупил рейлинги смотрятся эстетично и возить можно на крыше длинномеры.

Отличный, практичный автомобиль, рабочая лошадь за свои деньги.

Плюсов очень много, наверное больше чем минусов.

Неисправности печки ВАЗ 2110

На ВАЗ 2110 заводской комплектации предусмотрена установка отопителя модели «2110-01». У него раздельная система, состоящая из блока, который отвечает за нагрев воздуха, и системы воздухораспределения с воздуховодами.

В принципе, печка у десяток должна работать стабильно, обеспечивать комфортную температуру в салоне, что происходит, если все составляющие системы отопления без дефектов.

Принцип работы отопителя

Однако зачастую в самый неподходящий момент, когда водитель и пассажиры нуждаются в тепле, происходят сбои. Поэтому рассмотрим, какие неисправности у печки ВАЗ 2110 встречаются наиболее часто, как их устранить самостоятельно.

Особенности эксплуатации

Прежде чем приступить к разбору причин, по которым возникают проблемы с печкой, затронем особенности эксплуатации, которые позволят надолго сохранить стабильную службу отопителя ВАЗ 2110:

  • в холодное время, особенно, при морозах, лучше всего управлять печкой с помощью двух режимов. Вначале, заведя машину, направить положение регулятора «все на стекло», а затем, когда автомобиль уже движется, направить все тепло на ноги;
  • ничем не заграждать сопла, через которые подается воздух. Если на полу салона ковры, сопла следует поднять выше;
  • стекла должны быть очищены от грязи;
  • кондиционер, если он имеется, следует использовать, когда на улице сыро.

Схема отопителя ВАЗ 2110

Неисправности

Попробуем сформулировать главные проблемы, которых можно ждать от отопителя:

  • температура печки не регулируется;
  • не желает работать потолочный датчик;
  • печка вообще перестала работать, в салон поступает только холодный воздух;
  • плохое поступление горячего воздуха к ногам и/или к боковым стеклам;
  • падает уровень охлаждающей жидкости. Причем это может происходить, когда явно течет из радиатора или патрубков, а также «скрытно»;
  • печка работает, но сильно шумит.

А теперь рассмотрим способы устранения неисправностей отопителя ВАЗ 2110.

Подробнее о принципе работы отопителя ВАЗ 2110 можно прочитать в данном материале: http://vazweb.ru/desyatka/otoplenie/otopitel.html

Температура не регулируется

Если вам не удается отрегулировать температуру воздуха, подающегося в салон, то искать причину нужно в заслонке, либо блоке управления.
Возможно, что вышел из строя датчик температуры, который располагается на потолке, рядом с плафоном.

Для его проверки нужно повернуть регулятор вправо до упора, затем поднести руку к потоку воздуха, поступаемого из системы отопления. Если теплый воздух идет только тогда, когда регулятор находится в положении максимального нагрева, значит, нужно поменять сам датчик (а то и регулятор).

Если тепло идет также в других положениях регулятора (в красной части), значит, датчик не виноват.

После этого нужно проверить, не зависла ли заслонка. Подбираются к ней через отсек двигателя: снимают центральные дефлекторы, рукой сдвигают заслонку. Если предстоит ее снимать, то лучше пластиковую (она идет штатно) заменить на алюминиевую, которая не так склонна к деформации и зависанию.

Статья, посвящённая ремонту заслонки в ВАЗ 2110, расположена здесь: http://vazweb.ru/desyatka/otoplenie/sistema-otopleniya.html

Дует холодом

Самое неприятное, когда печка совсем перестала работать, гонит лишь холодный воздух. В 90 случаях из 100 виновен моторедуктор, который на ВАЗ 2110 меняют так:

  1. Демонтируют дворники;
  2. Снимают жабо;
  3. Три самореза, крепящие моторедуктор, откручивают крестовой отверткой (нужна короткая) ;
  4. Отстегивают провода;
  5. На место старого моторедуктора ставят новый. Для этого лучше попросить помощника переключать режимы регулятора, пока вы устанавливаете эту деталь;
  6. Устанавливают жабо назад, ставят дворники.

Бывают также ситуации, когда приходится менять отопитель, поскольку старый совсем «износился». Мастера в таком случае рекомендуют  модели «2112-01» или «2112-02». Они идеально подойдут для ВАЗ 2110, а разница между ними в том, что первый без воздушного фильтра, а второй с фильтром.

Ответить на вопрос, почему в автомобиле плохо греет печка, поможет данная статья: http://vazweb.ru/desyatka/otoplenie/ploho-greet-pechka.html

Ноги мерзнут, стекла потеют

У ВАЗ 2110, как, впрочем, во всех моделях Волжского автозавода, весьма распространена такая проблема, что к ногам, а также к стеклам плохо поступает теплый воздух, хотя из отопителя он идет нормально.

Решение этой проблемы только в модернизации воздуховодов, а кроме того – в устранении всех щелей (как в каналах, так и в самом салоне). Работа не из легких, но если провести ее качественно, то на многие годы можно забыть о замерзших ногах или боковых стеклах. Естественно, при условии полной исправности самого отопителя.

Кроме того, многие устанавливают предпусковые обогреватели, что помогает быстрее прогреть салон.

Подтекания

Не редкость, когда печка плохо греет из-за того, что падает уровень жидкости. Обязательно, прежде чем доливать тосол, очень тщательно проверьте все патрубки, особенно – не течет ли в местах крепления. А вот если течет радиатор отопителя, то его необходимо снимать.

Ремонт возможен, однако если предстоит замена, следует при выборе радиатора знать, что алюминиевый легче и дешевле, а вот быстрее и лучше нагревается медный, но он тяжелее и дороже.

После замены обязательно проверьте, не течет ли из радиатора, а также на всех соединениях.

Шумность

Еще одной, довольно распространенной «болезнью» ВАЗ 2110, связанной с печкой, является то, что она очень шумно работает. Это не так мешает приходу тепла в салон, как раздражает, так и ждешь: вот-вот что-то сломается.

Итак:

  • если шум резкий, даже «визжащий», возможно, отстегнулась нижняя часть отопителя, которая крепится на крючках;
  • иногда нужно заменить корпус печки, если сломались выступы, которые держат фиксатор;
  • шумит вентилятор. Его нужно демонтировать, почистить, осмотреть его электродвигатель;
  • гудят текстолитовые шайбы, устраняющие осевой люфт вентилятора. Можно использовать для замены шайбы, изготовленные их фторопласта или другого материала, обеспечивающего наименьшее трение. Шайбы лучше дополнительно смазать. Некоторые мастера используют для смазывания машинное масло. Это помогает, но ненадолго, поскольку оно текучее. Лучше использовать густую смазку типа литола, графитовой и т.п.
Оцените статью: Поделитесь с друзьями!

2110 — Автомир. Избранное. — LiveJournal

Небольшая зарисовка о развитии вазовского «десятого» семейства 

Сегодня расскажу вам немного о разработке и развитии автомобилей ВАЗ «десятого» семейства. Как ни странно разработки в этом направлении начались уже в далеком 1983 году. Тогда именем ВАЗ 2110 нарекли заднеприводный седан, который в серию так и не пошел.

Вообще изначально индекс 2110 должен был принадлежать седану семейства «самара», который в последствие назвали 21099, а индекс 2110 решили уже отдать автомобилю нового семейства.

Под катом много интересных фотографий

В 1985 увидел свет первый прототип «десятки» серии 0.

1985 год. Макет и ходовой образец серии «0».

1986 год. Серия 100 уже имела имя Афалина (черноморский дельфин).

1987 год. Серия 200. Что особенно примечательно. Так это обоквые иллюминаторы вместо полноценных опускных стекол. Довольно таки оригинально не правда ли? =)

Развитие универсала 2111
Серия 100а. 1987 год. Ручки боковых дверей в стойках, выше подоконника, вертикальные задние фонари

Дальнейший поиск формы задка.
Ручки вернулись на свое место. Что особенно примечательно — шильдик Lada 1.7 на пятой двери.

Вариант серии 200. Еще со стеклами-«стограммовками»

Серия 300. От «стограммовок» отказались, но на передних дверях еще есть «глухой» треугольник. Стекла были сферическими, плюс еще изготовлены по обходу и на прототипах были очень выпуклыми. Похожи на иллюминаторы.

2112
Серия 100.

Серия 100а.

Поиск формы задка.

Ну и наконец:
Старт производства, всем известной ВАЗ 2110 которую, мы наблюдаем на дорогах страны, был в 1991 году. Ну как знаете в России все всегда делается через одно место, а тут еще путчи и прочие события в стране… в итоге машину «родили» в 1995 году (!).

Любой владелец ВАЗ 2110 может отметить в своем календаре 27 июня — как рождение, своей любимицы. Именно в этот день, с конвейера сошли первые товарные (пилотные) автомобили, описывать …. не охота. Они рассыпались на ходу… Все болезни лечили по ходу…. Но в итоге, не вышло…. Даже до снятия модели с пр-ва в прошлом году. Начиная от коробки передач, которая рассыпалась уже на заводе, заканчивая отваливающимся болтами и саморезами по пути в автосалон. Завод лечил болезни, но уж очень долго… за 12 лет — так машина и не стала образцом надежности.

Спасибо всем тем интеренет ресурсам откуда брал инфу, а это:
rcforum.ru
autowp.ru
vaz.ee

ВАЗ 2110….. А ты помнишь как все начиналось? — Автокадабра


Хочу вам предложить маленькую зарисовку о рождении ВАЗ 2110.
Все это навеяно поднятием подшивки журналов, и вот в одной статье датируемой октябрем 1988 года, на выставке «АвтоДизайн 88» был представлен заднеприводный седан ВАЗ 2110 (я не ошибся!) который создан дизайнером М. Демидовым. Машина должна была заменить собой семейство 2106.
Размеры были такие.:
Длина — 4260
Ширина — 1640
Высота — 1350
Но отмечу, что первый макет 2110 появился в …. 1983 году! Машину нарекли ВАЗ-2112 — это был неплохой седанчик, подозрительно напоминавший модели Opel и Ford тех лет (Ascona и Rekord). Проект не получил одобрения, и отправлен …. ну понятно куда.
В 1984 — начали думать на ВАЗе над новой моделью, которую показали руководству…. Машина были безликая, даже на фоне своих отечественных собратьев, и так же умерла не родившись.
Все изменилось в 1985 году…. В семействе «Самара» начали разрабатывать долгожданный седан ВАЗ 21099, а ВАЗ 2110 должен стать флагманом… Причем уже, с переднеприводной компоновкой.
Машины ВАЗ 2110 внутри наименовались забавно —> «100», «200», «300»….. Сотка уже провалилась, 200ка — так же ничего нового не внесла, ибо повторяла сотку — все ограничивалось чертежами.
И вот 1987 год — начали дизайнеры «ломать» головы над 300й серией ВАЗ 2110. Так как, ВАЗ 2108 получилась очень удачно с точки зрения управляемости, надеюсь, это большинство признает. ВАЗ 2110 тоже дорабатывали люди Porsche, но вот в этот раз настройками шасси они не занимались, наверное, поэтому ВАЗ 2110 — был с «ватной» управляемостью, ибо ВАЗовцы не смогли довести до ума шасси, а вот аэродинамика — была недурная, спасибо немцам.
Старт производства, всем известной ВАЗ 2110 которую, мы наблюдаем на дорогах страны, был в 1991 году. Ну как знаете в России все всегда делается через одно место, а тут еще путчи и прочие события в стране… в итоге машину «родили» в 1995 году (!).
Любой владелец ВАЗ 2110 может отметить в своем календаре 27 июня — как рождение, своей любимицы. Именно в этот день, с конвейера сошли первые товарные (пилотные) автомобили, описывать …. не охота. Они рассыпались на ходу… Все болезни лечили по ходу…. Но в итоге, не вышло…. Даже до снятия модели с пр-ва в прошлом году. Начиная от коробки передач, которая рассыпалась уже на заводе, заканчивая отваливающимся болтами и саморезами по пути в автосалон. Завод лечил болезни, но уж очень долго… за 12 лет — так машина и не стала образцом надежности.
ВАЗ 2110 мутировала, хотела быть современной …. но возраст брал свое. Были и мини рейстайлинг («косметика») 2110M (2002 год), были варианты с двигателем Opel, удлиненный вариант «Премьер».
Кстати машина под прозвищем «десятка», родившись во времена перестройки — сама ей в автопроме не стала. В это время поднялся автопром из Азии — а конкретно японские бренды, и корейские — в особенности, Daewoo, Kia и Hyundai.
Так же Европа стала следить за комфортом и пассивной безопасностью, например, для автомобиля уже были нормой — впрыск, гур, ABS…. частичный элетропакет. Начали внедрение подушек безопасности — даже не в самые дорогие авто. А ВАЗ 2110? Он уже устарел! Ни ГУРа, ни впрыска (он появится позже), ни электронных помощников…. Да потом появятся, как опция и ГУР, и стеклоподъемники, начнут ставить инжектор — но ни подушек безопасности, ни ABS — мы не увидим.
И вот рейстайлинг, машину которая бродила под именем «2170» назвали «Приора», в ней есть и подушка, и ГУР, и даже ABS. Если сосчитать, сколько у нас прошло времени на рейстайлинг …. становится грустно …. очень … За 12 лет — большинство автомобилей — повысили статус, как например Skoda. Ведь вы не сравните модель тех готов Favorit с сегодняшней Fabia. Есть еще масса примеров ….
Сейчас «Приору» тоже ждет испытание, китайской угрозой …. Все зависит, сможет ли ВАЗ — понять, что выпускать конструкторы давно пора закончить, людям нужен – АВТОМОБИЛЬ! У Китая, очень шустрое развитие — да у них сейчас дела плохи с пассивной безопасностью, надежность не самая высокая, но темпы роста поражают! Это отрицать глупо! И еще одна угроза бюджетные иномарки, все дошло до того что ВАЗ забрался в нижу за 10000$, где выбор велик среди иномарок, сможет ли ВАЗ убедить покупателя в рентабельности вложения денег в Приору? От этого будет зависеть судьба завода.
Возможно в далеком 2020 году бы увидим новую «Приора 2» — в которой появится ESP и коробка автомат, и об этом будут кричать в каждой газете, как недавно кричали о том, что у Приоры ABS и подушка в базе! Скажут прорыв ….
Все описанное, мое имхо. Моя точка зрения может не совпадать с вашей.
О модификациях ВАЗ 2110, расскажу позже.

Как поменять салонный фильтр на ВАЗ- 2110: фото и видео, артикулы

Салонный фильтр имеется практически в каждом современном автомобиле. Не исключение и Ваз-2110. Другое название этого фильтрующего элемента – фильтр печки или отопителя. Некоторые автолюбители не только не меняют салонные фильтры, но даже не знают, где он находится. Это в корне неправильный подход, так как через это устройство в салон попадает воздух.

Опасность старого фильтра!

Старый и новый фильтр.

Использование старой детали грозит не только неочищенным воздухом. Со временем, мембрана покрывается пылью, плесенью и прочими неприятными веществами.

Вместе с воздухом, в салон попадают частицы плесени, которые могут вызвать серьёзные болезни.

Расположение салонного фильтра на ВАЗ-2110

На автомобиле фильтр салона располагается под лобовым стеклом со стороны пассажира.

Под этой декоративной решеткой спрятан салонный фильтр.

На моделях, которые выпускались с 2003 года, этот элемент расположен горизонтально, а до 2003 года он располагался вертикально. При этом данные расходники не взаимозаменяемые, поэтому при покупке нужно обязательно уточнять, какой именно фильтр нужен.

Для того чтобы найти этот элемент на автомобиле, следует провести следующие манипуляции:

  1. Открыть капот.
  2. Найти защитную решётку со стороны пассажира.
  3. Вот именно там и расположен этот фильтрующий элемент.

Как определить, что фильтр нуждается в замене

Вылетающая из воздуховодов пыль говорит об ужасном состоянии салонного фильтра.

Менять фильтр салона нужно периодически. Если при покупке автомобиля неизвестно, когда предыдущий хозяин менял фильтр, лучше сразу заменить его, так как стоит он недорого. Если тратить даже небольшие деньги не хочется, можно составить список, когда замена является необходимостью:

  1. Если воздух в салоне автомобиля приобрёл запах сырости.
  2. Вместе с воздухом из вентиляционных отверстий начинает вылетать большое количество пыли.
  3. Мембрана фильтра стала грязной, что сразу заметно по серости.

Производители автомобилей рекомендуют производить замену этого элемента исходя из общего пробега. Для города этот показатель равен 10–15 тысяч пробега, для сельской местности – до 25 тысяч.

Виды фильтров

Угольный фильтр.

Фильтры салона бывают простые и угольные. В настоящее время не рекомендуется устанавливать простые фильтры, не содержащие уголь, так как он абсорбирует неприятные запахи. Что касается выбора, то он достаточно широк. Главное не забыть упомянуть в магазине, какой именно фильтр нужен. Автомобилям до 2003 года нужен один фильтр, а после 2003 года другой.

Артикулы

Фильтр старого образца.

Фильтр нового образца.

Наиболее популярны элементы, имеющие следующий артикул:

  1. 21110-8122021-83. Эта модификация подойдёт на ВАЗ-2110 после 2003 года выпуска.
  2. NF-6001c «Невский фильтр». Этот фильтр можно устанавливать на автомобили до 2003 года выпуска.

Снятие салонного фильтра на ВАЗ-2110

Для замены фильтра нужно сделать следующее:

  1. Сначала требуется снять стеклоочистители. Для этого на каждом устройстве нужно отвернуть по гайке. После этого дворники нужно потянуть вверх и снять сначала один, потом второй.

    Отворачиваем дворники ключом на 10.

  2. Следующий этап заключается в удалении декоративных заглушек, которые закрывают винты ветровой декоративной решётки.

    Убираем заглушки и крестовой откручиваем 4 винта.

  3. Сначала нужно вывинтить все винты решётки, потом откручиваются две гайки, крепящие решётку внизу.

    Выворачиваем саморезы крепления тепло-шумоизоляции.

  4. После всех манипуляций, связанных с откручиванием, нужно достать ветровую решётку.

    Убрав накладку, видим под решеткой салонный фильтр.

После проведения этой процедуры, вы увидите фильтр, но это произойдёт только если ваш автомобиль был выпущен после 2003 года. Если фильтр виден, нужно открутить все винты, удерживающие крышку и извлечь его. После этого останется лишь установить новую деталь.

Вот он, весь грязный и в пыли.

Особенности «вертикального расположения»

Если после снятия ветровой решётки вы не увидели фильтра, не стоит расстраиваться. Это означает, что он вертикальный, и найти его можно только на ощупь.

В более старых моделях фильтр стоит глубже в кожухе, но легко достается рукой.

Перед тем, как устанавливать новый фильтрующий элемент, нужно удостоверится в отсутствии грязи на месте его нахождения. Весь мусор, который будет находиться там, следует немедленно удалить. Если у вас имеется старый пылесос, то он подойдёт идеально для этой процедуры.

Если не очистить месторасположение элемента, то грязь сразу же попадёт на новую деталь, что сделает всю процедуру практически бесполезной.

Установка новой детали

Перед установкой нового фильтра протираем кожух от пыли!

Новая деталь просто ставится на место старой.

При этом нужно проследить, чтобы в месте установки отсутствовала влага. Установка ветровой решётки происходит в обратной последовательности.

Вставляем идеально чистый новый фильтр на место.

Особенности

Неопытные водители часто устанавливают салонный фильтр не той стороной. Чтобы не ошибиться, нужно запомнить, как располагался старый элемент. Для тех, кто может забыть, рекомендуется сфотографировать расположение до замены.

Выводы

Процедура по замене – это простая процедура расходника. Выполнить её может даже человек, который никогда не ремонтировал автомобиль самостоятельно. Именно по этой причине владельцы отечественных автомобилей практически всегда меняют этот расходник самостоятельно.

Замена салонного фильтра на ваз 2110, пошаговая инструкция » Драйв

Меняем салонный фильтр на ВАЗ-2110 своими руками

Салонный фильтр имеется практически в каждом современном автомобиле. Не исключение и Ваз-2110. Другое название этого фильтрующего элемента – фильтр печки или отопителя. Некоторые автолюбители не только не меняют салонные фильтры, но даже не знают, где он находится. Это в корне неправильный подход, так как через это устройство в салон попадает воздух.

Старый и новый фильтр.

Использование старой детали грозит не только неочищенным воздухом. Со временем, мембрана покрывается пылью, плесенью и прочими неприятными веществами.

Вместе с воздухом, в салон попадают частицы плесени, которые могут вызвать серьёзные болезни.

Расположение салонного фильтра на ВАЗ-2110

На автомобиле фильтр салона располагается под лобовым стеклом со стороны пассажира.

На моделях, которые выпускались с 2003 года, этот элемент расположен горизонтально, а до 2003 года он располагался вертикально. При этом данные расходники не взаимозаменяемые, поэтому при покупке нужно обязательно уточнять, какой именно фильтр нужен.

Для того чтобы найти этот элемент на автомобиле, следует провести следующие манипуляции:

  • Открыть капот.
  • Найти защитную решётку со стороны пассажира.
  • Вот именно там и расположен этот фильтрующий элемент.

Как определить, что фильтр нуждается в замене

Менять фильтр салона нужно периодически. Если при покупке автомобиля неизвестно, когда предыдущий хозяин менял фильтр, лучше сразу заменить его, так как стоит он недорого. Если тратить даже небольшие деньги не хочется, можно составить список, когда замена является необходимостью:

  • Если воздух в салоне автомобиля приобрёл запах сырости.
  • Вместе с воздухом из вентиляционных отверстий начинает вылетать большое количество пыли.
  • Мембрана фильтра стала грязной, что сразу заметно по серости.

Производители автомобилей рекомендуют производить замену этого элемента исходя из общего пробега. Для города этот показатель равен 10–15 тысяч пробега, для сельской местности – до 25 тысяч.

Виды фильтров

Фильтры салона бывают простые и угольные. В настоящее время не рекомендуется устанавливать простые фильтры, не содержащие уголь, так как он абсорбирует неприятные запахи. Что касается выбора, то он достаточно широк. Главное не забыть упомянуть в магазине, какой именно фильтр нужен. Автомобилям до 2003 года нужен один фильтр, а после 2003 года другой.

Артикулы

Наиболее популярны элементы, имеющие следующий артикул:

  • 21110-8122021-83. Эта модификация подойдёт на ВАЗ-2110 после 2003 года выпуска.
  • NF-6001c «Невский фильтр». Этот фильтр можно устанавливать на автомобили до 2003 года выпуска.

Снятие салонного фильтра на ВАЗ-2110

Для замены фильтра нужно сделать следующее:

  • Сначала требуется снять стеклоочистители. Для этого на каждом устройстве нужно отвернуть по гайке. После этого дворники нужно потянуть вверх и снять сначала один, потом второй.

  • Следующий этап заключается в удалении декоративных заглушек, которые закрывают винты ветровой декоративной решётки.

  • Сначала нужно вывинтить все винты решётки, потом откручиваются две гайки, крепящие решётку внизу.

  • После всех манипуляций, связанных с откручиванием, нужно достать ветровую решётку.

После проведения этой процедуры, вы увидите фильтр, но это произойдёт только если ваш автомобиль был выпущен после 2003 года. Если фильтр виден, нужно открутить все винты, удерживающие крышку и извлечь его. После этого останется лишь установить новую деталь.

Особенности «вертикального расположения»

Если после снятия ветровой решётки вы не увидели фильтра, не стоит расстраиваться. Это означает, что он вертикальный, и найти его можно только на ощупь.

Перед тем, как устанавливать новый фильтрующий элемент, нужно удостоверится в отсутствии грязи на месте его нахождения. Весь мусор, который будет находиться там, следует немедленно удалить. Если у вас имеется старый пылесос, то он подойдёт идеально для этой процедуры.

Если не очистить месторасположение элемента, то грязь сразу же попадёт на новую деталь, что сделает всю процедуру практически бесполезной.

Установка новой детали

Новая деталь просто ставится на место старой.

При этом нужно проследить, чтобы в месте установки отсутствовала влага. Установка ветровой решётки происходит в обратной последовательности.

Особенности

Неопытные водители часто устанавливают салонный фильтр не той стороной. Чтобы не ошибиться, нужно запомнить, как располагался старый элемент. Для тех, кто может забыть, рекомендуется сфотографировать расположение до замены.

Выводы

Процедура по замене – это простая процедура расходника. Выполнить её может даже человек, который никогда не ремонтировал автомобиль самостоятельно. Именно по этой причине владельцы отечественных автомобилей практически всегда меняют этот расходник самостоятельно.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Предназначение, виды салонных фильтров

Чтобы в салоне автомобиля был чистый воздух во время движения, а печка хорошо отапливала внутреннее пространство, в машинах ВАЗ 2110 установлен салонный фильтр. Со временем этот элемент засоряется, как результат, он перестает выполнять свои функции, в салоне становится трудно дышать, да и радиатор не выдает нужное количество тепла. Замена салонного фильтра ВАЗ 2110 может быть осуществлена своими руками, поэтому на СТО обращаться смысла нет, длиться процедура около 30-40 минут. На некоторых машинах салонный фильтр ВАЗ 2110 можно вообще не обнаружить. Несмотря на то что изделие отсутствует, для него предусмотрено место под капотом, поэтому установить фильтр можно по инструкции.

В зависимости от года выпуска автомобиля ВАЗ 2110, эти изделия могут устанавливаться по-разному:

  • Вертикально. Такое расположение присуще для фильтров на машинах, выпущенных до 01.09.2003 года. Это изделия старого образца. Искать изделия на замену рекомендуется по каталожным номерам: 2112-8122020-00 и 2110-8122012.
  • Горизонтально. Эти фильтры, соответственно, стоят на ВАЗ 2110, которые вышли после 01.09.2013 года. Найти «расходники» нового образца можно по следующим номерам: 211-8122012 или 2111-8122020-00.

Расположение, необходимые инструменты для замены

Точный срок эксплуатации салонного фильтра автомобиля ВАЗ 2110 можно узнать из руководства по эксплуатации и обслуживании. Специалисты рекомендуют меня этот «расходник» после 20-25 тысяч километров пробега. Расположен салонный фильтр в левой части мотора, до него можно добраться после демонтажа защитной облицовки. Определить, что элементы пора поменять, будет довольно просто – он будет черного цвета.

Для работы потребуются следующие инструменты и материалы:

  1. Деталь на замену. Необязательно покупать штатную деталь, сейчас существуют угольные варианты, обладающие большим сроком службы, а также улучшенной фильтрацией.
  2. Торцевой ключ на «10».
  3. Ветошь.
  4. Крестообразная отвертка и «звездочка».

Инструкция по замене старого образца

Если машина выпушена до 01.09.2003 года, то процесс замены проходит следующим образом:

    Первым делом необходимо демонтировать накладку ветрового стекла. Для этого необходимо удалить 5 саморезов и 2 гайки – выполняется работа при помощи крестовой отвертки и головки на «10». Взяв плоскую отвертку, следует поддеть крепления в задней части;

Инструкция по замене изделия нового образца

Демонтаж «расходника» нового образца выполняется по следующей схеме:

    Убрав винты с гайками, нужно частично отсоединить жабо и отвести его в сторону, при этом шланги омывателя отсоединять не нужно;

Совет! Чтобы не снимать каждый раз жабо, его можно доработать или просто поставить изделие от Приоры. Внештатная деталь устанавливает довольно просто, при этом ее легко отводить в сторону при необходимости.

Я и вут не снимал

крепления на кузове уже обычно есть для новой печки если машина не первых годов выпуска.

А кто-нибудь ставил фильтр, на отопитель старого образца?

Я ставил, так и хотелось конструктору в глаза взглянуть

во вторник скину фотки как я доработал печку чтобы можно было ме нять фильтр сняв только шумку, не трогая жабо.

Я ставил, так и хотелось конструктору в глаза взглянуть

Потому-что на отопителе н/о воздушник поставили еще глупее.

во вторник скину фотки как я доработал печку чтобы можно было ме нять фильтр сняв только шумку, не трогая жабо.

мастеровые из ближайшого сервиса меня сильно растроили сказав что новую печку неприкрутиш другой крепеж,

заодно озвучив цену замены радиатора 2000 руплёв чем еще больше растроили

во вторник скину фотки как я доработал печку чтобы можно было ме нять фильтр сняв только шумку, не трогая жабо.

Только поделись, как снимать эту частичку отопителя

два винта снизу — видно плохо, я снимал глядя на них в фотоаппарат 😀
остальные крепежи и так видно.

И еще вопросик, как ножом умудрился так ровно вырезать?

на первой фотке видно уголок строительный металический. по нему.
ножом шкрябал как резаком. думал сначала лобзиком выпилить, но получилось бы не айс имхо. по крайней мере моими кривыми руками..

это кстати единственный способ сделать безгеморной замену фильтра на отопителе старого образца с рециркуляцией
😎

Как снять радиатор печки на Ваз 2110, видео — Лада мастер

Ни один здравомыслящий автолюбитель из Австралии, если там есть автолюбители, не сможет понять значение печки для жителя средней полосы. Ну не сможет он понять, почему так критичны капли на патрубках, почему владельцы восьмерок и десяток так ревностно следят за состоянием отопителя. Хотя по сложности изготовления вазовская печка, пожалуй, в сто раз проще, чем стандартный климат-контроль в каком-нибудь австралийском Холдене, который никто и не подумает модернизировать и ремонтировать. Наши умельцы тоже не трогали бы печку, работай она нормально. Но приходится. Сегодня мы будем трогать печку, а точнее, радиатор отопителя на ВАЗ 2110. По крайней мере, постараемся его снять.

Содержание:

  1. Основные неисправности отопителя ВАЗ 2110
  2. Болезни радиатора отопителя
  3. Демонтаж отопителя и радиатора нового образца
  4. Как снять отопитель старого образца, видео

Основные неисправности отопителя ВАЗ 2110

Десятка, хоть и старая, но хорошая и простая, ремонтопригодная машина. При этом совсем недорогая. Она никогда не выходила за рамки сакрального клуба «всем, кому до 500», и уже никогда не выйдет, поэтому обречена на популярность на вторичном рынке. У автомобиля есть ряд детских болезней, за без малого 18 лет выпуска, получивших хронические формы. Но клиническая картина каждого случая детально изучена, поэтому в случае с печкой и ее основными узлами каждая поломка имеет надежный и проверенный алгоритм ремонта. Отопитель ВАЗ 2110, в принципе, сконструирован теоретически неплохо и на то время, когда машина только начала выходить с конвейера, был еще не самым первобытным в мире.

Отопитель имел систему рециркуляции воздуха, которая должна была способствовать правильной вентиляции и воздухообмену, а также систему, ускоряющую прогрев салона в холодное время года. Не все так работало, как должно было работать, но рукастые владельцы десяток находили самые оригинальные способы добычи тепла из отопителя, вплоть до прокладки специальных воздуховодных рукавов. Самодельные воздуховоды ставили для того, чтобы теплый воздух не улетучивался через щели, которых в панелях салона превеликое множество. Но едва ли не самой большой проблемой для хозяев автомобилей всех поколений, ставал вопрос о том, как снять радиатор печки на ВАЗ 2110.

Болезни радиатора отопителя

Радиатор отопителя на десятке был здорово спрятан под миллионом панелей, корпусов и перегородок, поэтому добраться до него было чрезвычайно сложно. А добираться нужно было по нескольким причинам:

  1.  Теплообменник постоянно забивался снаружи. Жиденький салонный фильтр не улавливал мелкие частицы пыли, которые постепенно оседали в сотах радиатора. Некоторые владельцы и вовсе отказывались от такой копеечной расходной детали, как салонный фильтр, и тогда в радиаторе оседала не только пыль, но и любой мусор, который машина всасывала, как пылесос.
  2.  Радиатор печки забивался изнутри. Как правило, происходило это из-за стремления сэкономить на охлаждающей жидкости. Тогда в систему охлаждения заливались всякие «тосолы» в кавычках, которые представляли собой невероятно бесполезную, а часто и откровенно вредную субстанцию нежного голубенького цвета. В лучшем случае, это была высококачественная натуральная вода из водопровода, окрашенная либо синькой, что еще полбеды, либо купоросом, что совсем уж выглядит свинством. Как результат — накипь, коррозия и кавитация.
  3. Качество радиаторов тоже оставляло желать лучшего. ДААЗовские радиаторы работали сносно, потому что предприятие тысячу лет поставляло на конвейер запчасти, а вот новые и никому неизвестные фирмы паяли и варили радиаторы из рук вон плохо и из плохих материалов. Отсюда и постоянные течи еще новых радиаторов, у которых растрескивались места крепления резиновых патрубков.

Поэтому радиатор часто требовал замены.

Демонтаж отопителя и радиатора нового образца

Унификация и упрощение жизни владельцам — это не для ВАЗовских машин. Радиатор печки пережил две редакции. Самая удачная и простая в демонтаже — последняя. Для того, чтобы снять радиатор отопителя нового типа, нужно было просто следовать алгоритму. Элемент творчества отсутствовал, зато деталь снималась быстро и по технологии:

  1. Слить антифриз.
  2. Открутить центральный болт у нижней кромки лобового стекла под капотом, где проходит шланг омывателя лобового стекла.
  3.  Открутить гайку слева возле фильтра.
  4.  Снять воздушный фильтр.

Тогда корпус отопителя разделится на две половины, после чего осталось ослабить хомуты, достать потекший или забитый радиатор и заменить его новым.

Как снять отопитель старого образца, видео

Здесь все сложнее. Приходилось разбирать половину автомобиля под капотом и снимать переднюю панель в салоне. Операция могла растянуться на несколько дней, если не включить смекалку. Стандартная процедура демонтажа выглядит так, как на видео, где показано, как снять радиатор печки на ВАЗ 2110.

 

Долго и тяжело. Есть и другой способ, но он предполагает демонтаж передней панели, а это ничуть не быстрее. Но главное, что нужно усвоить, учитывая сложность выполнения работ, что протекание тосола может быть не обязательно в сотах радиатора. Могут растрескаться от старения материала шланги отопителя, но даже для их замены придется проводить довольно длительную процедуру демонтажа кожухов и фильтров. И еще, если радиатор медный, и он точно поврежден, то выбрасывать его не стоит, поскольку он отлично паяется, а служит дольше, чем алюминиевый.

Успехов и терпения в борьбе с радиатором печки, не тяните с заменой и не ждите морозов. Теплых и добрых всем дорог!

Читайте также Как снять прикуриватель на Ваз 2110

 

Бизнес | Экономист

ЗАПЛАТИТЕ колоссальные 22 доллара за компакт-диск или потратите вечность на поиски по стеллажам малоизвестного альбома, и неэффективность музыкальной индустрии станет слишком очевидной. Этот бизнес предлагает слишком много наименований для большинства местных магазинов, сталкивается со слишком слабой ценовой конкуренцией и подвергает потребителей постоянному риску покупки музыкального произведения, которое они не имели возможности услышать. Сейчас все больше музыкальных фирм делают ставку на то, что Интернет предлагает лучший способ.Sony Music только что стала крупнейшим звукозаписывающим лейблом, пытающимся продавать музыку в Интернете, минуя своих розничных дистрибьюторов.

Эта идея не совсем нова. В прошлом году таким образом было продано компакт-дисков на сумму около 18 миллионов долларов, хотя большая часть этих продаж пришлась на розничных продавцов, а не напрямую от звукозаписывающих компаний. Самая большая доля, одна треть, принадлежала CDNow, компании, которая продает только через Интернет. Но Tower Records (у которой была вторая по величине доля — 14%) и Camelot Music, оба крупных американских музыкальных ритейлера, также имеют веб-сайты.HMV и Virgin Megastores, крупнейшие британские музыкальные ритейлеры, планируют присоединиться к ним в конце этого года.

Важность прихода Sony заключается в том, что она продает свои компакт-диски по цене ниже официальной «прайс-листа» и ближе к ценам со скидкой, характерным для розничных продавцов. Это означает, что она пошла намного дальше, чем BMG и Warner, две звукозаписывающие компании, у которых также есть веб-сайты, но они продают на них лишь некоторые из своих произведений и не активно их продвигают. Sony, напротив, будет напрямую конкурировать с теми фирмами, которые являются ее клиентами на оптовом уровне.

На первый взгляд агрессивное ценообразование Sony выглядит как угроза, которая убедила Джеффа Безоса, основателя Amazon, одного из самых успешных предприятий в Интернете, продавать книги вместо музыки, когда он создавал онлайн. Есть тысячи книжных издателей, но в индустрии звукозаписи доминируют пять крупных фирм, которые, таким образом, обладают огромным влиянием на рынке.

С другой стороны, у звукозаписывающих компаний есть свои слабости, когда речь идет о прямых продажах публике.Во-первых, это не бренды: слушатели ищут конкретных музыкантов, групп или стилей, а не лейблов. По общему признанию, несколько классических лейблов заработали прочную репутацию и имеют последователей: например, Deutsche Grammophon в верхнем сегменте рынка и Naxos за высококачественные записи неизвестных исполнителей по выгодным ценам. Но лучшие классические записи, как правило, составляют менее 2% продаж популярных хитов, занимающих первые места в чартах, и любители поп-музыки хотят, чтобы Oasis была группой, а не фирмой Sony.

Таким образом, потребители мало что выиграют от прямой связи с музыкальными издателями.Даже если бы все крупные лейблы перешли в онлайн, розничные торговцы все равно предложили бы потребителям более широкий выбор. И крупные лейблы не обязательно дадут поклонникам поп-музыки то чувство, которого они жаждут, чтобы быть «в контакте» со своими кумирами. Это может быть хорошим заработком, хотя и фиктивным, и даже когда айдол мертв (см. Статью). Уилл Смит, одна из звезд «Людей в черном», раньше был рэпером. Он продал много пластинок, но большую часть своих денег заработал, установив телефонную линию премиум-класса, по которой фэны могли слышать от него «сообщения».

Хотя многие группы имеют свои собственные веб-сайты, они, как правило, представляют собой маркетинговые усилия, сравнимые с фан-журналами, и редко предлагают возможность купить диски. У здравомыслящей группы была бы кнопка «нажмите здесь» для заказа их альбомов, которая, вероятно, связала бы покупателя с системой заказов Tower или CDNow.

В конце концов, ни музыкальные компании, ни розничные торговцы не смогут разбогатеть в Интернете, предлагая более широкий выбор, чем на главной улице. По сравнению с книгами, доступных наименований компакт-дисков просто слишком мало — примерно 250 000 в мире одновременно, большинство из которых, вероятно, продаются в музыкальных супермаркетах.Amazon, с другой стороны, утверждает, что предлагает 2,5 млн наименований книг, что легко превышает вместимость крупнейших физических магазинов. В крупнейшем отделении Barnes & Noble на полках всего 175 000 наименований книг.

Несмотря на это, многие аналитики оптимистично оценивают онлайн-продажи музыки. Одна, Jupiter Communications в Нью-Йорке, прогнозирует объем продаж в 47 миллионов долларов в этом году, и эта цифра будет примерно удваиваться каждый год после этого и достигнет 1,6 миллиарда долларов в 2002 году. Это составит около 7,5% мирового рынка музыкальных записей.

Оптимизм основан на двух преимуществах, которые дают интернет-продажи. Одна из них заключается в том, что цены на компакт-диски, как и на книги, сильно различаются по всему миру, и Интернет предлагает способ их дешевой продажи. Поскольку компакт-диски довольно дороги для своего веса, стоимость доставки, вероятно, будет даже меньшей долей от общей стоимости заказа, чем для книг. Таким образом, интернет-магазины должны снизить цены на компакт-диски на дорогих рынках, таких как Западная Европа и Азия. Второе преимущество — еще не проверенное — заключается в том, что Интернет, в принципе, может предложить потребителям возможность послушать, прежде чем купить.

Пока это не более чем блеск в глазах звукозаписывающих компаний. Интернет-магазины предлагают несколько наименований, которые можно попробовать таким образом. Отчасти это связано с тем, что большинству компьютеров по-прежнему требуется слишком много времени, чтобы загрузить даже отрывок музыки. Хотя эта проблема «полосы пропускания» продолжает уменьшаться по мере совершенствования технологий, она делает прослушивание трудоемким. Кроме того, сэмплирование — это та область, в которой концентрация музыкальной индустрии сыграла против розничных продавцов. Уже боясь пиратства, производители не с удовольствием выбрасывают свои товары в киберпространство, где их могут легко скопировать.Сэмплы, уже доступные в Интернете, как правило, поступают от второстепенных лейблов или находятся на сайтах бутлегеров, которые нелегально «загружают» музыку с принадлежащих им компакт-дисков.

Дальше в будущее — другое дело. С более быстрой передачей и большей емкостью хранения станет проще передавать целые записи через Интернет. Гораздо позже клиенты должны будут обладать технологией, позволяющей загружать эти записи и копировать их на свой проигрыватель компакт-дисков, получая, таким образом, удовольствие, отложенное по почте.Стоимость распределения для продавца также будет соблазнительно ниже.

Учитывая эти аппетитные спекуляции, неудивительно, что несколько экспериментов в области цифровой доставки уже проводятся. Некоторые из них представляют собой «цифровые музыкальные автоматы», которыми управляют пираты, в основном в Америке, которые уклоняются от усилий Ассоциации звукозаписывающей индустрии по привлечению их к ответственности за нарушение авторских прав. Пока законные усилия касаются только небольших независимых лейблов или ограниченного числа клиентов, которые согласились соблюдать условия авторского права.

Deutsche Telekom собирается начать пробную продажу пластинок с основных лейблов в 300 домов в Германии и надеется запустить эту схему на коммерческой основе по всей стране в следующем году. Во Франции система кабельного телевидения, принадлежащая Lyonnaise des Eaux, также тестирует доставку музыки в цифровом формате. Пока работает только с независимыми лейблами, но ведет переговоры с EMI, входящей в большую пятерку. Однако это по-прежнему схемы «аудио по запросу»: музыка остается на центральном компьютере, и покупатели должны быть в сети, чтобы услышать свою покупку.Это удивительно, если это работает, но вряд ли так удобно, как вставить компакт-диск в проигрыватель автомобиля или отправиться в местный музыкальный магазин.

Печать страниц См. полную статью

всесторонний обзор современной литературы

2. Вызывает ли высокий уровень общего холестерина атеросклероз?

2.1. Отсутствие связи между общим холестерином и степенью атеросклероза

Если высокий уровень общего холестерина (ОХС) вызывает атеросклероз, у людей с высоким ОХС должно быть больше атеросклероза, чем у людей с низким ОХС.В 1936 г. Ланде и Сперри обнаружили, что с поправкой на возраст у неотобранных людей с низким ТС был такой же атеросклероз, как и у людей с высоким ТС [4]. С тех пор их основополагающее наблюдение было подтверждено как минимум в дюжине исследований [5]. В некоторых исследованиях была обнаружена слабая связь между ТС и степенью атеросклероза [5], но авторы изучали только пациентов, поступивших в стационар, и поэтому могли включать пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГ). Поскольку процент таких пациентов в кардиологическом отделении намного выше, чем в общей популяции, возможно, была введена систематическая ошибка.В соответствии с этим положительная связь между ТС и степенью атеросклероза, отмеченная в исследовании Solberg et al. исчезли, когда были исключены те, у кого ТС выше 350 мг/л (9 ммоль/л) [5,6].

2.2. Отсутствие воздействия-реакции

Если бы высокий уровень ТС был основной причиной атеросклероза, то в испытаниях препаратов, снижающих уровень холестерина, должно быть воздействие-реакция; например, артерии тех, у кого показатели липидов снижены больше всего, должны получить наибольшую пользу. Однако в обзоре 16 ангиографических исследований по снижению уровня холестерина, в которых авторы рассчитывали реакцию на воздействие, эта корреляция присутствовала только в одном из них, и в этом исследовании единственным лечением были физические упражнения [5].

3. Вызывает ли высокий уровень ОХ ССЗ?

3.1. Идея, поддержанная мошенническими обзорами литературы

Если бы высокий уровень ТС был основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний, люди с высоким уровнем ТС должны были бы иметь более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Гипотеза о том, что высокий уровень ТС вызывает сердечно-сосудистые заболевания, была выдвинута в 1960-х годах авторами Framingham Heart Study. Однако в своем 30-летнем последующем исследовании, опубликованном в 1987 г. [7], авторы сообщили, что «На каждое снижение ТС на 1 мг/дл в год приходилось одиннадцатипроцентное увеличение коронарной и общей смертности ».Три года спустя Американская кардиологическая ассоциация и Национальный институт сердца, легких и крови США опубликовали совместное резюме [8], в котором делается вывод: « снижение ТС на один процент приводит к приблизительному снижению риска ИБС на два процента». Авторы обманным путем сослались на публикацию Framingham, чтобы поддержать это широко цитируемое ложное заключение.

В двух дополнительных обзорах, написанных авторитетными сторонниками гипотезы холестерина [9,10], сообщалось больше вводящей в заблуждение информации.Чтобы увидеть, как эти сторонники объясняют результаты, противоречащие гипотезе о холестерине, в трех обзорах были найдены цитаты из 12 статей с такими выводами [11]. Правильно процитированы только две статьи и только в одном из обзоров. Около половины противоречивых статей были проигнорированы. В остальных статистически незначимые результаты в пользу гипотезы о холестерине были преувеличены, а неподдерживающие результаты цитировались так, как если бы они были подтверждающими. Только одно из шести рандомизированных исследований по снижению уровня холестерина с отрицательным исходом было процитировано и только в одном из обзоров [11].

3.2. Связь между ТС и ССЗ слабая, отсутствует или обратная во многих исследованиях

В течение нескольких лет после отчета о Фрамингемском исследовании сердца многочисленные исследования показали, что высокий ТС не связан с будущим ССЗ. с самыми убедительными доказательствами отсутствия связи между ТК и ССЗ у пожилых людей. Например, обзор, опубликованный в 2002 г., содержал ссылки на 12 таких исследований [12]. Австрийское исследование 2004 г. [13], опубликованное в 2004 г., включающее 67 413 мужчин и 82 237 женщин, за которыми наблюдали в течение многих лет, показало, что ТС слабо связан со смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин, за исключением лиц в возрасте от 50 до 64 лет.У женщин он был слабо связан среди лиц моложе 50 лет, после этого возраста связи не было. Не было обнаружено связи между ТС и смертностью, вызванной другими ССЗ, за исключением того, что низкий ТС был обратно связан со смертностью от ССЗ для женщин старше 60 лет.

В 2007 г. Prospective Studies Collaboration [14], в состав писательского комитета которого входили те же авторы, что и для Collins et al. [1] опубликовали метаанализ, включающий 61 проспективное обсервационное исследование с участием почти 900 000 взрослых, в котором сделан вывод о том, что ТС ассоциирован со смертностью от ИБС во всех возрастных группах и у обоих полов.Нам не удалось получить исходные данные [15]. Однако авторы проигнорировали как минимум дюжину исследований, в том числе австрийское, где не было отмечено никакой связи или обратной связи, а в нескольких исследованиях количество участников отклонялось от числа, о котором сообщило Prospective Studies Collaboration.

В настоящее время общее мнение состоит в том, что ТС не является наиболее полезным или точным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, и интерес все больше сосредотачивается на холестерине липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х).

4. Вызывает ли высокий уровень холестерина ЛПНП атеросклероз?

4.1. Идея, основанная на выбранных группах пациентов

Если ХС ЛПНП является атерогенным, у людей с высоким ХС ЛПНП атеросклероз должен быть в большей степени, чем у людей с низким ХС ЛПНП. По меньшей мере четыре исследования показали отсутствие связи между ХС ЛПНП и степенью атеросклероза [5], а в исследовании с участием 304 женщин не было обнаружено связи между ХС ЛПНП и коронарным кальцинозом [16]. Единственным исключением является исследование 1779 здоровых людей без традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [17].Здесь авторы обнаружили, что уровень холестерина ЛПНП был значительно выше у пациентов с субклиническим атеросклерозом (125,7 против 117,4 мг/дл). Однако ассоциация не доказывает причинно-следственную связь. Психический стресс, например, способен повышать уровень холестерина на 10–50% в течение получаса [18,19], а психический стресс может вызывать атеросклероз по другим механизмам, помимо повышения уровня холестерина ЛПНП; например, через гипертонию и повышенную агрегацию тромбоцитов.

5. Вызывает ли высокий уровень холестерина ЛПНП ССЗ?

5.1.ХС ЛПНП у пациентов с острым инфарктом миокарда ниже нормы

Если высокий ХС ЛПНП вызывает ССЗ, ХС ЛПНП у нелеченых пациентов с ССЗ должен быть выше нормы. Однако в крупном американском исследовании [20], включавшем почти 140 000 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), их Х-ЛПНП на момент госпитализации был фактически ниже нормы. В другом исследовании с тем же результатом [21] авторы решили еще больше снизить уровень холестерина ЛПНП у пациентов, но при последующем наблюдении через 3 года общая смертность среди пациентов с уровнем холестерина ЛПНП была ниже 105 мг/дл (2 ммоль/л) был в два раза выше по сравнению с теми, у кого был более высокий уровень холестерина ЛПНП, даже после поправки на смешанные переменные (14.8% против 7,1%, p = 0,005).

Было высказано предположение, что обратная причинно-следственная связь объясняет обратную связь между смертностью и холестерином ЛПНП; например, что рак и инфекции снижают уровень холестерина ЛПНП. Более вероятным объяснением является то, что ССЗ могут быть вызваны инфекциями и что ЛПНП напрямую инактивирует почти все типы микроорганизмов и их токсические продукты [12,22,23]. С этим выводом согласуется наблюдение, что здоровые люди с низким уровнем холестерина ЛПНП имеют значительно повышенный риск как инфекционных заболеваний [23], так и рака [24]; последнее, возможно, потому, что микроорганизмы связаны почти с 20% всех типов рака [25].

5.2. Пожилые люди с высоким уровнем холестерина ЛПНП живут дольше всех

Если бы высокий уровень холестерина ЛПНП был основной причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, то люди с самым высоким уровнем холестерина ЛПНП должны были бы жить короче, чем люди с низкими значениями. Однако в недавнем систематическом обзоре 19 когортных исследований, включающих более 68 000 пожилых людей (старше 60 лет), мы обнаружили обратное [26]. В крупнейшем когортном исследовании [27] пациенты с самым высоким уровнем холестерина ЛПНП жили даже дольше, чем те, кто принимал статины. Кроме того, многочисленные японские исследования показали, что высокий уровень холестерина ЛПНП не является фактором риска смертности от ИБС у женщин любого возраста [28].

5.3. Менделевская рандомизация

Аргумент, использованный в трех экспертных обзорах [1–3], основан на менделевской рандомизации, которая показала, что более низкие генетически детерминированные концентрации Х-ЛПНП связаны с более низкой смертностью от всех причин. Но опять же, ассоциация не означает причинно-следственную связь. Другие гены у одного и того же индивидуума могут иметь противоположные эффекты, и, как указали Берджесс и др., Сила, неравновесие по сцеплению, плейотропия, канализация и стратификация популяции были признаны потенциальными недостатками менделевского подхода к рандомизации »29. ].

6. Снижает ли холестерин-снижающая терапия риск сердечно-сосудистых заболеваний?

6.1. Отсутствие реакции на воздействие в исследованиях статинов

Наиболее убедительным доказательством причинно-следственной связи является то, что снижение или устранение предполагаемого причинного фактора может снизить частоту рассматриваемого заболевания. В исследованиях статинов наблюдались небольшие, но статистически значимые улучшения исходов коронарных событий. Однако являются ли преимущества лечения статинами результатом снижения ЛПНП?

Если основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний является высокий уровень холестерина ЛПНП, польза от лечения статинами должна быть тем выше, чем больше снижается уровень холестерина ЛПНП; например, должна существовать систематическая взаимосвязь между воздействием и реакцией.Авторы трех обзоров [1–3] утверждают, что испытания статинов продемонстрировали такую ​​зависимость от дозы. В качестве доказательства они сравнили результаты в различных испытаниях со степенью снижения холестерина ЛПНП, и невозможно узнать, может ли больший эффект испытания с использованием более высокой дозы статина быть вызван его гипохолестеринемическим эффектом или плейотропными эффектами. . Истинная экспозиция-реакция основана на сравнении степени снижения холестерина у каждого пациента в одном исследовании и абсолютного снижения их риска.Истинная экспозиция-реакция была рассчитана только в трех клинических испытаниях статинов и отсутствовала во всех трех [30–32]. Даже правильно рассчитанная реакция-воздействие не доказывает причинно-следственной связи, поскольку невинный фактор риска, например ХС-ЛПНП, может измениться в том же направлении, что и реальная причина, но отсутствие реакции-воздействия является сильным аргументом против причинно-следственной связи.

Кроме того, в своих расчетах Silverman et al. [2] сравнили количество крупных сосудистых событий (МСС) с относительным снижением риска (СОР).MVE имеет сомнительную ценность как мера пользы, потому что она определяется по-разному в разных исследованиях [33]. Использование RRR в качестве меры пользы также вводит в заблуждение [34], так как оно преувеличивает видимость скорости снижения количества событий. Например, в исследовании, в котором 2 из 100 участников в контрольной группе умирают, но только 1 из 100 в группе лечения умирает, снижение абсолютного риска (ARR) дает только 1% преимущества. Однако, если один сообщает о RRR, то можно сообщить о 50%-ной выгоде, потому что один составляет 50% от двух.

Предпочтительным способом измерения терапевтической пользы от лечения статинами было бы сравнение ARR в год смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности в каждом испытании со степенью снижения холестерина ЛПНП, как мы сделали в таблице 1. и рисунки 1 и 2. Эти данные взяты из 26 испытаний статинов, включенных в метаанализ Silverman et al. [35–59] и из 11 испытаний, которые они исключили [60–69]. Как видно из рисунков 1 и 2, во включенных испытаниях наблюдалась слабая положительная связь, тогда как в игнорируемых испытаниях связь была обратной.

ХС-ЛПНП не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы

Все авторы

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргерил, Дэвид М. Даймонд, Рокуро Хама, Томохито Хамазаки, Бьорн Хаммаршельд, Ниам Хайнс, Малкольм Кендрик, Питер Х. Лангшоен , Luca Mascitelli, Kilmer S McCully, Harumi Okuyama, Paul J Rosch, Tore Schersten, Sherif Sultan & Ralf Sundberghttps://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Опубликовано онлайн:
11 октября 2018 г.Смертность в исследованиях статинов, включенных в метаанализ Silverman et al. [2] и в 11 исследованиях статинов, которые они игнорировали, и где авторы сообщили о коронарной и/или общей смертности. Показатели снижения уровня холестерина ЛПНП представляют собой приблизительные средние различия между группой лечения и контрольной группой. Среди игнорируемых испытаний только испытания EXCEL [60,61] были первично профилактическими.

ХС-ЛПНП не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы

Все авторы

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргерил, Дэвид М. Даймонд, Рокуро Хама, Томохито Хамадзаки, Бьорн Хаммаршельд, Ниам Хайнс, Малкольм Кендрик, Питер Х. Лангшоен , Лука Маскителли, Килмер С. Маккалли, Харуми Окуяма, Пол Дж. Рош, Торе Шерстен, Шериф Султан и Ральф Сандбергhttps://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Опубликовано в Интернете:
11 октября 2018 г.

Рисунок 1. Связь между степенью снижения Хс-ЛПНП и абсолютным снижением риска смертности от ИБС (%/год) в 21 исследовании статинов, в которых была зарегистрирована смертность от ИБС и которые были включены в исследование Silverman et al. и в 8 игнорируемых испытаниях статинов. ARR связан со степенью снижения уровня холестерина ЛПНП во включенных испытаниях ( y = 0,16 x − 0,018), но обратно пропорционален в проигнорированных испытаниях ( y  = 0.08  x  + 0,062).

Квадраты: включены испытания; треугольники: игнорируемые испытания.

ХС-ЛПНП не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы

Все авторы

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргерил, Дэвид М. Даймонд, Рокуро Хама, Томохито Хамадзаки, Бьорн Хаммаршельд, Ниам Хайнс, Малкольм Кендрик, Питер Х. Лангшоен , Лука Маскителли, Килмер С. Маккалли, Харуми Окуяма, Пол Дж. Рош, Торе Шерстен, Шериф Султан и Ральф Сандберг https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Опубликовано онлайн:
11 октября 2018 г.

исследование Silverman et al. и в 11 проигнорированных испытаниях. ARR слабо связан со степенью снижения LDL-C во включенных испытаниях ( y = 0,28 x  + 0,06), но имеет обратную связь в исключенных испытаниях ( y  = -0.49 x − 0,81). Символы: см. рис. 1.

Согласно Ference et al. [3], наиболее убедительные клинические доказательства причинно-следственной связи представлены ‘ наличием более 30 рандомизированных исследований по снижению уровня холестерина, которые постоянно демонстрируют, что снижение уровня холестерина ЛПНП снижает риск сердечно-сосудистых событий пропорционально абсолютному снижению уровня холестерина ЛПНП. ‘. Как отмечалось ранее, это не истинная экспозиция-реакция. Кроме того, на рис. 5(а), иллюстрирующем связь, авторы включили данные только 12 из 30 испытаний, на которые они ссылаются.Если включить все испытания в Таблице 1, как мы сделали на Рисунке 3, то не будет никакой связи между снижением уровня холестерина ЛПНП и частотой коронарных событий.

ХС-ЛПНП не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы

Все авторы

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргерил, Дэвид М. Даймонд, Рокуро Хама, Томохито Хамазаки, Бьорн Хаммаршельд, Ниам Хайнс, Малкольм Кендрик, Питер Х. Лангшоен , Лука Маскителли, Килмер С. Маккалли, Харуми Окуяма, Пол Дж. Рош, Торе Шерстен, Шериф Султан и Ральф Сандбергhttps://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Опубликовано в Интернете:
11 октября 2018 г.

Рисунок 3. Связь между абсолютным 5-летним снижением риска (ARR) и степенью снижения LDL-C в 12 исследованиях, включенных в Таблицу 4A в статье Ference et al. ( r  = 2,59) и из 21 испытания они проигнорировали или исключили ( r  = -0,1).

Белые символы: испытания, включенные в анализ Ference et al.; черные символы: исключенные или проигнорированные испытания; квадраты: первично-профилактические испытания; круглые символы: вторично-профилактические испытания; пунктирная линия: линия регрессии для включенных испытаний; полная линия: линия регрессии для всех испытаний.

ХС-ЛПНП не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы

Все авторы

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргерил, Дэвид М. Даймонд, Рокуро Хама, Томохито Хамазаки, Бьорн Хаммаршельд, Ниам Хайнс, Малкольм Кендрик, Питер Х. Лангшоен , Лука Маскителли, Килмер С. Маккалли, Харуми Окуяма, Пол Дж. Рош, Торе Шерстен, Шериф Султан и Ральф Сандбергhttps://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Связь между абсолютным снижением риска смертности от ИБС в 21 исследовании статинов, включенном в исследование Silverman et al. и в 7 проигнорированных испытаниях и год публикации протоколов испытаний. Вертикальная линия указывает год, когда были введены новые правила испытаний. Обозначения: см. рисунок 1.

Рисунок 4. Связь между абсолютным снижением риска смертности от ИБС в 21 исследовании статинов, включенном в исследование Silverman et al. и в 7 проигнорированных испытаниях и год публикации протоколов испытаний.Вертикальная линия указывает год, когда были введены новые правила испытаний. Обозначения: см. рис. 1.

ХС-ЛПНП не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы

Все авторы

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргерил, Дэвид М. Малкольм Кендрик, Питер Х. Лангшоен, Лука Маскителли, Килмер С. Маккалли, Харуми Окуяма, Пол Дж. Рош, Торе Шерстен, Шериф Султан и Ральф Сандбергhttps://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Опубликовано онлайн:
11 октября 2018 г.

Рисунок 5. Связь между абсолютным риском и снижением общей смертности в 26 исследованиях статинов, включенных в исследование Silverman et al.и в 11 проигнорированных испытаниях и год публикации протоколов испытаний. Вертикальная линия указывает год, когда были введены новые правила испытаний. Символы: см. рис. 1.

Ference et al. [3] утверждают, что краткосрочное наблюдение (2 года или меньше) может не продемонстрировать связь. Поэтому мы рассчитали коэффициенты регрессии после исключения таких испытаний, но они не сильно отличаются (включенные испытания: r  = +2,59 против +3,39; исключенные испытания: r  = -0.1 против +0,15).

6.2. Польза от лечения статинами преувеличена

Collins et al. [1] также использовали RRR для количественной оценки пользы от лечения статинами. Они заявили, что снижение уровня холестерина ЛПНП на 2 ммоль/л приведет к RRR MVE примерно на 45 % в год, и здесь они ссылаются на метаанализ, проведенный исследователями лечения холестерина [70]. Но согласно рисункам 3 и 4 в этой статье, ARR MVE составлял всего 0,8% (1% для мужчин и 0,2% для женщин), а ARR общей смертности был равен 0.4% (оба пола).

По данным метаанализа Silverman et al. [2], снижение ХС-ЛПНП снижает риск МВЭ в исследованиях по первичной и вторичной профилактике на 0,35 и 1,0%/год/ммоль/л снижения ХС-ЛПНП соответственно. Однако, как уже упоминалось, они исключили как минимум 11 неудачных испытаний статинов, в которых сообщалось о MVE. Одной из причин исключения подмножества испытаний может быть то, что они считали испытания с менее чем 50 событиями ненадежными, но во всех исключенных испытаниях количество событий было выше.

Более того, ни Collins et al. [1] ни Silverman et al. [2] упомянули, что в четырех испытаниях статинов, где высокое снижение ХС-ЛПНП сравнивали с низким снижением, не было получено существенной разницы в отношении количества MVE, хотя ХС-ЛПНП снизился на 0,4. -1 ммоль/л больше в группах с высокими дозами [53,55,56,61].

Кроме того, самый важный результат — увеличение продолжительности жизни — никогда не упоминался ни в одном исследовании по снижению уровня холестерина, но, как недавно подсчитали Kristensen et al.Лечение статинами не увеличивает продолжительность жизни в среднем более чем на несколько дней [71].

6.3. Польза от лечения статинами ставится под сомнение

В течение нескольких лет многие исследователи подвергали сомнению результаты испытаний статинов, потому что им было отказано в доступе к первичным данным. В 2004–2005 годах органы здравоохранения Европы и США ввели Новые правила проведения клинических испытаний, в которых указывалось, что все данные испытаний должны быть обнародованы. С 2005 г. заявления о пользе испытаний статинов практически исчезли [72], см. рис. 4 и 5.

6.4. Побочные эффекты лечения статинами

Согласно Collins et al. [1], побочные эффекты от лечения статинами крайне редки, а частота побочных эффектов статинов может быть получена только из рандомизированных контролируемых исследований. Тем не менее, многие побочные эффекты, связанные с лекарственными препаратами, в других областях терапии были выявлены только в результате обсервационных исследований и постмаркетингового наблюдения. Кроме того, большинство испытаний статинов включали в себя вводной период, когда участники получали препарат в течение нескольких недель, после чего исключались те, кто страдал от побочных эффектов или не хотел продолжать.Результаты двух испытаний без вводного периода [55, 64], в которых сравнивали высокую дозу статинов с низкой дозой, показали, что это эффективный способ минимизировать количество зарегистрированных побочных эффектов; в SAGE [64] серьезные побочные эффекты были зарегистрированы более чем у 20% в обеих группах, а в IDEAL [55] их количество составило почти 50%.

Согласно Collins et al. [1], миопатия возникает только у 0,01% пролеченных лиц в год, но в большинстве исследований статинов миопатия регистрируется только в том случае, если уровень креатинкиназы более чем в 10 раз превышает норму.Однако в исследовании Phillips et al. [73], микроскопические исследования биоптатов мышц у пациентов, получавших статины, с мышечными симптомами и нормальным уровнем креатинкиназы выявили признаки миопатии. Когда пациенты прекращали лечение, их симптомы исчезали, а повторные биопсии показывали разрешение патологических изменений.

Отрицать частые мышечные проблемы, аргументируя это тем, что мышечные симптомы являются ноцебо-эффектом, также неправомерно. В исследовании 22 профессиональных спортсменов, получавших статины [74], авторы сообщили, что 17 (77%) спортсменов прекратили лечение из-за мышечных симптомов, которые исчезли через несколько дней или недель после отмены препарата.Объяснение вызванных статинами неблагоприятных эффектов на мышцы, вероятно, заключается в том, что лечение статинами не только блокирует выработку холестерина, но также блокирует выработку нескольких других важных молекул, например, коэнзима Q10, который необходим для производства энергии. Поскольку большая часть энергии вырабатывается в мышечных клетках, в том числе в клетках сердца, широкое применение статинов может объяснить эпидемии сердечной недостаточности, наблюдаемые во многих странах [75].

Кроме того, исследования случай-контроль и перекрестные исследования показали, что прием статинов значительно чаще наблюдается у пациентов с катарактой [76], потерей слуха [77], суицидальными мыслями [78], периферической нейропатией [79], депрессией [76]. 80], болезнь Паркинсона [81], интерстициальный цистит [82], опоясывающий герпес [83], импотенция [84], когнитивные нарушения [85–88] и диабет [89,90].В некоторых из этих исследований побочные эффекты исчезали при прекращении приема статинов и ухудшались при повторном назначении [74,84,85]. Поскольку холестерин является жизненно важным веществом для обновления всех клеток, а статины также блокируют выработку других молекул, необходимых для нормального функционирования клеток [75], неудивительно, что лечение статинами может привести к побочным эффектам со стороны многих различных органов.

По данным Collins et al., лечение статинами защищает от рака. Однако в трех испытаниях рак возникал значительно чаще в группах лечения [24], и имеется много доказательств того, что низкий уровень холестерина предрасполагает к раку.Например, несколько экспериментов на грызунах с гиполипидемическими препаратами вызвали рак [91], а в девяти когортных исследованиях на людях показатели заболеваемости раком были обратно связаны с уровнями холестерина, измеренными у здоровых людей от 10 до более чем 30 лет назад [24]. Таким образом, исследования случай-контроль, в которых заболеваемость раком у пациентов, получавших статины, была ниже, чем в контрольной группе, недействительны, потому что у многих нелеченных пациентов был низкий уровень холестерина, а те, кто принимал статины, большую часть своей жизни прожили с высоким уровнем холестерина, который мог обеспечить защиту. от развития рака.

Зарегистрированная частота большинства вышеупомянутых побочных эффектов может быть относительно небольшой, но в совокупности их общее число может стать значительным, особенно у пациентов, продолжающих лечение статинами в течение многих лет.

6.5. Улучшает ли лечение ингибиторами пропротеинконвертазы субтилизин-кексин типа 9 исход?

Недавно был представлен новый препарат для снижения уровня холестерина. Это антитело, которое ингибирует пропротеинконвертазу субтилизин-кексин типа 9 (PCSK-9), что снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 60%.В FOURIER, крупнейшем и наиболее продолжительном исследовании ингибиторов PCSK-9, эволокумаб сравнивался с плацебо у более чем 27 000 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших статины [92]. Испытание было остановлено через 2,2 года, поскольку количество MVE уменьшилось со статистической значимостью (9,8% против 11,3%). Однако как смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, так и общая смертность увеличились, хотя и не со статистической значимостью. Таким образом, уместным вопросом является то, почему испытание, спонсор которого (Amgen) отвечал за сбор данных, было завершено всего через 2 часа.2 года. Кроме того, это исследование является еще одним доказательством того, что между ХС-ЛПНП и общей смертностью или смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний нет связи между экспозицией и реакцией.

7. Доказывает ли СГ, что высокий уровень холестерина ЛПНП вызывает сердечно-сосудистые заболевания?

7.1. Низкий процент лиц с СГ умирает преждевременно

В течение многих лет предполагалось, что высокий уровень холестерина ЛПНП является причиной повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смерти у лиц с СГ, и этот аргумент использовали Collins et al. [1] и Ference et al. [2] также. Однако многие наблюдения противоречат этой гипотезе.

Например, по данным регистра Саймона Брума, лишь небольшой процент лиц с СГ умирает в раннем возрасте, а смертность пожилых людей не отличается от смертности населения в целом, несмотря на высокий уровень Х-ЛПНП [93] .

В исследовании Mundal et al. 4688 человек в возрасте 0–92 лет с СГ наблюдались в течение 18 лет [94]. За это время умерло 113 человек, в то время как ожидаемое число в общей популяции составляло 133 человека. Повышение смертности не могло быть связано с гиполипидемической терапией, поскольку не было существенной разницы между числом получавших такую ​​терапию среди умерших и тех, кто находился выше нормы. в возрасте 18 лет, кто выжил (88.2% против 89,1%).

7.2. Отсутствие разницы в уровне холестерина ЛПНП между людьми с СГ с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них

Если высокий уровень холестерина ЛПНП вызывает преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний при СГ, уровень холестерина ЛПНП у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями должен быть выше, чем у других, но по крайней мере шесть исследований нелеченных лиц с СГ выявили не показали существенных различий в уровне холестерина ЛПНП или возрасте [95–100]. Также было показано, что родственники СГ без СГ могут иметь более короткую жизнь, чем население в целом [101]. Скорее всего, небольшая часть пациентов с СГ и их родственники наследуют факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые более важны для исходов сердечно-сосудистых заболеваний, чем высокий уровень холестерина ЛПНП.

8. Снизилась ли смертность от ССЗ после введения лечения статинами?

На протяжении десятилетий во многих странах наблюдается снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и предполагаемой причиной этого снижения является более широкое использование статинов. Однако такая интерпретация весьма сомнительна [72]. В шведском исследовании, включавшем 289 из 290 муниципалитетов, не было обнаружено связи между приемом статинов и изменением смертности от ОИМ [102]. Кроме того, Американское национальное обследование состояния здоровья и питания [103] показало, что за период 1999–2006 гг. количество ОИМ и инсультов увеличилось с 3.с 4% до 3,7% и с 2,0% до 2,9% соответственно. За тот же период средний уровень холестерина ЛПНП снизился с 126,1 до 114,8 мг/дл, а самоотчеты о применении гиполипидемических препаратов увеличились с 8% до 13,4%. Кроме того, использование статинов в 12 европейских странах в период с 2000 по 2012 г. не было связано со снижением смертности от ИБС или ее изменения с течением времени [104].

10. Комментарий эксперта

При анализе трех основных обзоров [1–3], в которых утверждается бесспорность холестериновой гипотезы и что лечение статинами является эффективным и безопасным способом снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, мы обнаружили, что их заявления недействительны, скомпрометированы вводящей в заблуждение статистикой, исключением неудачных испытаний, сведением к минимуму побочных эффектов снижения уровня холестерина и игнорированием противоречивых наблюдений независимых исследователей.

Обычный аргумент в поддержку липидной гипотезы заключается в том, что многочисленные исследования людей молодого и среднего возраста показали, что высокий уровень ОХС или ХС-ЛПНП является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. Это правильно, но ассоциация — это не то же самое, что причинно-следственная связь. Немногие авторы сделали поправку на другие факторы, способствующие сердечно-сосудистым заболеваниям, такие как психический стресс, факторы свертывания крови, воспаление, инфекции и чувствительность эндотелия, которые тесно связаны с аномалиями рецепторов ЛПНП [105]. Например, психический стресс может повышать ТС [17,18], возможно, потому, что холестерин необходим для производства кортизола и других стероидных гормонов стресса, а психический стресс может вызвать сердечно-сосудистые заболевания за счет увеличения производства адреналина и норадреналина, которые способствуют гипертонии и гиперкоагуляции. .Причиной того, что высокий ОК является фактором риска только для лиц молодого и среднего возраста, может быть то, что психические стрессы чаще встречаются у работающих, чем у пенсионеров пожилого возраста.

Важно подчеркнуть, что ЛПНП участвует в работе иммунной системы, присоединяясь ко всем видам микроорганизмов и их токсическим продуктам и инактивируя их, и что во многих наблюдениях и экспериментах инфекции были инкриминированы как возможный причинный фактор ССЗ [21–23], и наши результаты показывают, что могут быть более эффективные методы, чем снижение уровня холестерина, для предотвращения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

11. Пятилетняя перспектива

Лечение статинами предписано для постоянного приема, но очень немногие испытания продолжались более нескольких лет. В самом длительном последующем исследовании (20 лет) [106] авторы заявили, что использование правастатина в качестве первичной профилактики снижает риск ИБС на 27% и риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 25%. Однако эти цифры представляют RRR; ARR составлял всего несколько процентных пунктов. Более серьезным предубеждением является заявление, упомянутое только в дополнении, о том, что авторы не знали, сколько участников использовали правастатин в течение 20 лет наблюдения после исследования [107].Актуальной целью будущих исследований может стать поощрение независимых исследователей к сравнению состояния здоровья тех, кто принимал статины в течение многих лет, с состоянием нелеченых людей с теми же факторами риска, которые прожили столько же.

Липидная гипотеза была увековечена авторами, которые проигнорировали результаты испытаний с отрицательным исходом, неправильно использовали статистику и проигнорировали все противоречия, задокументированные независимыми исследователями.Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с СГ был основным аргументом в поддержку липидной гипотезы. Удивительно, но несколько исследований людей с СГ, не получавших лечения, показали, что уровень холестерина ЛПНП существенно не различается между людьми с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них [95–100] и что пожилые люди с СГ живут столько же, сколько пожилые люди из общей популяции, несмотря на их высокий ХС-ЛПНП [93,94]. Лица с СГ со значительным сердечно-сосудистым заболеванием могли унаследовать другие, более важные факторы риска, чем высокий уровень холестерина ЛПНП.

Несмотря на то, что ХС-ЛПНП обычно называют «плохим холестерином», мы показали, что высокие уровни ХС-ЛПНП, по-видимому, не связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний как у лиц с СГ, так и у населения в целом, и что польза от использования препаратов, снижающих уровень холестерина, сомнительна. Поэтому систематический поиск других факторов риска ССЗ является важной темой для будущих исследований.

Смертность от ИБС была зарегистрирована и включена в исследование Silverman et al. и в 8 игнорируемых испытаниях статинов. ARR связан со степенью снижения уровня холестерина ЛПНП во включенных испытаниях ( y = 0,16 x − 0,018), но обратно пропорционален в проигнорированных испытаниях ( y  = 0.08  x  + 0,062).

Квадраты: включены испытания; треугольники: игнорируемые испытания.

были зарегистрированы и включены в исследование Silverman et al. и в 11 проигнорированных испытаниях. ARR слабо связан со степенью снижения LDL-C во включенных испытаниях ( y = 0,28 x  + 0,06), но имеет обратную связь в исключенных испытаниях ( y  = -0.49 x − 0,81). Обозначения: см. рис. 1.

в статье Ference et al. ( r  = 2,59) и из 21 испытания они проигнорировали или исключили ( r  = -0,1).

Белые символы: испытания, включенные в анализ Ference et al.; черные символы: исключенные или проигнорированные испытания; квадраты: первично-профилактические испытания; круглые символы: вторично-профилактические испытания; пунктирная линия: линия регрессии для включенных испытаний; полная линия: линия регрессии для всех испытаний.

и в 11 проигнорированных испытаниях и год публикации протоколов испытаний. Вертикальная линия указывает год, когда были введены новые правила испытаний. Обозначения: см. рисунок 1.

Потенциальные методы лечения заболеваний посредством регуляции TLR

Экзосомы представляют собой небольшие мембранные везикулы, в которых сохраняются различные вещества, такие как белки, нуклеиновые кислоты и малые РНК.Экзосомы играют решающую роль во многих физиологических и патологических процессах, включая врожденный иммунитет. Врожденный иммунитет является важным процессом, который защищает организм посредством активации рецепторов распознавания образов (PRR), которые затем могут индуцировать воспалительные факторы, чтобы противостоять вторжению патогенов. Toll-подобный рецептор (TLR) является одним из представителей PRR и играет важную роль в элиминации патогенов и развитии нервных заболеваний. Хотя экзосомы и TLR представляют собой два независимых материала, многочисленные доказательства указывают на то, что экзосомы могут регулировать врожденный иммунитет путем интеграции с TLR.Здесь мы рассматриваем самые последние данные, касающиеся экзосомной регуляции путей TLR. В частности, материалы, содержащие экзосомы, могут регулировать пути TLR посредством взаимодействия с TLR. Это новая стратегия регулирования иммунитета для противодействия патогенам и терапии болезней, которая обеспечивает потенциальный метод лечения болезней.

1. Введение

Иммунная система – это инструмент существ, которые противостоят вторжению патогенов и уничтожают патогены, который включает в себя два компонента: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет.Врожденный иммунитет является первым барьером защиты хозяина, который противостоит патогенам, в то время как приобретенный иммунитет участвует в устранении патогенов. К настоящему времени обе композиции хорошо изучены. Приобретенный иммунитет характеризуется антиген-специфическими рецепторами, которые используются для распознавания чужеродных и основных процессов чужеродного распознавания, таких как разнообразие, клональность и память. Однако эти знания ограничены млекопитающими, и не совсем понятно, как работает процесс несамоузнавания у менее развитых организмов.Врожденная иммунная система является первой линией, противостоящей патогенам, а зародышевые рецепторы распознавания образов (PRR) играют роль в распознавании микроорганизмов. PRR экспрессируются на всех клетках данного типа и могут распознавать ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMP), микробный компонент, который необходим для выживания микроорганизма и который нелегко изменить независимо от стадии его жизненного цикла. Механизм врожденного иммунитета является общим. Сначала PRR взаимодействуют со специфическими PAMP, а затем активируют специфические сигнальные пути, что приводит к выраженным антипатогенным ответам [1].

Толл-подобные рецепторы (TLR) являются важным членом PRR, которые могут обнаруживать такие организмы, как бактерии, вирусы, паразиты и грибы [2, 3], а затем способствовать синтезу и высвобождению различных воспалительных цитокинов и хемокинов [2, 3]. 4, 5]. Толл был впервые обнаружен у Drosophila в 20 веке [6]; затем были идентифицированы двенадцать мышиных, десять человеческих [7] и десять птичьих функциональных TLR [8]. TLR представляют собой трансмембранные белки типа I [7], содержащие два домена, в которых внеклеточные домены содержат различное количество мотивов повторов, богатых лейцином (LRR), а цитоплазматический сигнальный домен называется доменом гомологии Toll/IL-1R (TIR) ​​[9]. ].TLR экспрессируются на различных иммунных клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки (ДК), В-клетки, определенные типы Т-клеток и даже на неиммунных клетках, таких как фибробласты и эпителиальные клетки [1]. Кроме того, TLR экспрессируются вне- или внутриклеточно, и распределение TLR связано с их функцией. Конкретнее, TLR 1, 2, 4, 5 и 6 экспрессируются на поверхности клетки, тогда как TLR 3, 7, 8 и 9 обнаруживаются во внутриклеточных компартментах [1]. TLR2 может распознавать различные микробные компоненты, включая липопротеины/липопептиды, пептидогликан, гликозилфосфатидилинозитол, растворимый в феноле модульлин, зимозан и гликолипиды [10].Однако этот широкий спектр микробных компонентов TLR2 функционально связан с TLR1 и TLR6 [11–13]. TLR3 может распознавать двухцепочечную РНК (дцРНК), продуцируемую многими вирусами [14], тогда как TLR7 может распознавать богатую ГУ одноцепочечную РНК (оцРНК) [15], синтетическую поли(U) РНК и некоторые малые интерферирующие РНК [16]. . TLR8 имеет высокую гомологию с TLR7, но только человеческий TLR8 может распознавать вирус с одноцепочечной РНК (оцРНК) [17]. TLR5 распознает бактериальный флагеллин [18], а TLR9 является рецептором для ДНК CpG [19], но специфическая функция TLR10 остается неясной [20].

Помимо патогенов, экзосомы также могут активировать сигнальный путь TLR. Экзосомы представляют собой тип небольших мембранных везикул (диаметром 30~150 нм) с липидными бислоями [21], принадлежащих к внеклеточным переносчикам (ВВ) [22]. Экзосомы происходят эндоцитарным путем и формируются путем внутреннего отпочкования плазматической мембраны [23]. Во-первых, ограничивающая инвагинация мембраны трансформировалась во внутрипросветные везикулы (ILV) (также называемые мультивезикулярными тельцами (MVB)) с образованием первой мембраны, из которой сформировались два типа MVB.Первый – экзоцитарные МВБ, которые могут отпочковываться в просвет поздней эндосомы, формируя вторую мембрану [24, 25], и секретируются во внеклеточное пространство вместе со своим грузом, который мы назвали экзосомами [26]. И второй тип MVB — это деградирующие MVB, которые эволюционируют в лизосомы для деградации [25]. Из-за разнообразного происхождения экзосом и особой формы процесса белок экзосом зависит от родительской клетки [27, 28]; однако некоторые основные структуры, такие как трансмембранные белки (цепь Mac-1 α , цепь MHC-II β и CD9), цитоплазматический белок (hsc73, аннексин II и Gi2 α ) и шарик молочного жира-EGF белок фактора 8 (MFG-E8) консервативны [29].Экзосомы инкапсулируют несколько белков и материалов, таких как нуклеиновые кислоты, подобные трансформирующему фактору роста- β (TGF- β ) [30], геномные ДНК [31] и микроРНК (миРНК) [32]. жидкости организма [27, 28]; это заставляет их играть основную роль в межклеточной коммуникации. На данный момент наблюдались три способа захвата экзосом целевой клеткой: эндоцитоз [33–35], интернализация, опосредованная липидным рафтом [36], и непосредственное соединение с мембраной клетки-мишени [37] (рис. 1). .


2. Экзосомы регулируют роль TLR при неврологических заболеваниях

TLR являются важным фактором иммунитета при неврологических заболеваниях, которые могут индуцировать обильные воспалительные цитокины и нацеливать воспалительную реакцию. Воспалительная реакция в нервах особенная; он будет выполнять нейропротекцию, когда она состоит из короткого времени; в противном случае это приведет к нейродегенерации [38]. Согласно отчетам, TLR вовлечены в различные неврологические заболевания, включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС) и инсульт.

Болезнь Альцгеймера (БА) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, диагностируемое клинически по наличию внеклеточных нейритных бляшек в лимбических отделах мозга и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков [39]. Основным компонентом нейритных бляшек является бета-амилоид (A β ). A β имеет две формы: мономерную форму и нерастворимую фибриллярную форму [40], в которой фибриллярные формы A β токсичны для нейронов [41]. Согласно исследованиям, фибриллярные формы A β могут запускать сигнальные пути TLR2, TLR4 и TLR9, вызывая микроглиальный воспалительный ответ [42, 43], который затем может ослаблять симптомы БА на ранней стадии [43].Недавно исследователи обнаружили, что экзосомы головного мозга содержат обильные A β, , и продолжение введения этих экзосом мышам в течение двух недель может снизить экспрессию A β , ингибировать отложение амилоида и ослабить синаптическую токсичность [44, 45]. Это говорит о том, что A β -обильная экзосома головного мозга может активировать сигнальные пути TLR2, TLR4 и TLR9, чтобы ослабить симптомы AD на ранней стадии. Однако при ухудшении течения БА ингибирование экспрессии TLR2 посредством взаимодействия с экзосомой miR-146a может ослабить активацию микроглии и накопление амилоида [46].Эти результаты свидетельствуют о том, что инъекция экзосом A β в изобилии может быть потенциальным методом лечения AD на ранней стадии, в то время как введение экзосомы miR-146a может быть потенциальным способом ослабления симптомов AD на поздней стадии.

БАС — хроническое нейродегенеративное заболевание, проявляющееся мышечной атрофией, параличом и смертью в результате потери моторных нейронов [47]. Даже механизмы, участвующие в этой избирательной дегенерации, не ясны, недавнее исследование, посвященное взаимодействию между моторными нейронами и глиальными клетками на мышиных моделях семейного БАС, экспрессирующего формы мутантной медно-цинковой супероксиддисмутазы (SOD1), дает нам ключ к разгадке [48]; это показывает, что астроциты играют главную защитную роль во время БАС.Летембр и др. исследовали, что богатая SOD1 экзосома может повышать экспрессию TLR2, вызывая микроглиальные нейротоксические воспалительные реакции [49, 50], в то время как Pinto et al. обнаружили, что экзосома miR-124 может повышать экспрессию TLR4, запуская реакцию астроглии и микроглии спинного мозга и усиливая потерю спинномозговых мотонейронов при БАС [51, 52]. Эти результаты подразумевают, что подавление экспрессии TLR2 и TLR4 является потенциальным способом облегчения симптомов ASL, эффективным способом устранения SOD1-обильной экзосомы и экзосомальной миР-123, которые могут быть полезны при лечении AD.

Альфа-синуклеин ( α -syn) является клеточным признаком БП [53]; он может образовывать токсичные олигомерные интермедиаты, непосредственно связанные с повреждением нейронов [54]. Согласно сообщениям, токсическое действие α -syn может повредить индуцирующие клетки или соседние клетки через экзосомы [55, 56]. Согласно результатам, взаимодействие между экзосомой α -syn и TLR полезно для лечения БП. Во-первых, внеклеточный α -syn может повышать экспрессию TLR1, TLR2, TLR3 и TLR7 [57, 58] и затем запускать воспалительную реакцию.Во-вторых, TLR4 был идентифицирован как триггер патогенеза БП [59], который может стимулировать клетки, индуцирующие экзосомы α -syn. Таким образом, отсутствие TLR4, снижающее количество α -syn в нейронах, приводит к низкому уровню нейровоспаления и нейротоксина, ассоциированного с БП [60]. Хотя введение внеклеточного α -syn может вызвать нейровоспаление, длительное нейровоспаление может повредить нейроны. Таким образом, ингибирование экспрессии TLR4 — идеальный способ уменьшить симптомы БП, а экзосомы — идеальный способ представить лекарственные препараты или химические соединения в головном мозге.

Инсульт — это распространенность, которая увеличивается по мере старения населения и характеризуется инвалидностью взрослых [61]. Согласно результатам, TLR4, TLR7 и TLR8 все вовлечены в инсульт, при этом TLR4 и TLR8 играют пагубную роль при ишемическом инсульте [62, 63], в то время как активация TLR7 может индуцировать надежную нейропротекцию против инсульта, запуская новый тип нейропротекции. I интерферон-опосредованный механизм [64]. К сожалению, нет исследований, демонстрирующих влияние экзосомы на TLR, но тот факт, что экзосомальная миР-21 была высоко экспрессирована у пациентов с инсультом, а экзосомальная миР-21 может напрямую активировать передачу сигналов TLR8, потенциальную негативную функцию экзосомной миР-21 при инсульте. [65].Однако необходимы дополнительные исследования.

3. Экзосомы регулируют роль TLR в развитии рака

Развитие опухоли и метастазирование тесно связаны с микроокружением опухоли, поэтому для поддержания прогрессирования опухоли требуется непрерывная перекрестная связь между раковыми клетками и другими клеточными компонентами [66]. Таким образом, экзосома, новый способ клеточной коммуникации, играет важную роль в процессе развития рака.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) являются важным компонентом микроокружения опухоли, о чем свидетельствует поддерживающая роль опухоли, в том числе опухоли легкого.Недавнее исследование показывает, что экзосомы, полученные из клеток опухоли легкого A549, могут запускать провоспалительный фенотип в МСК через сигнальный путь TLR2, а затем стимулировать рост опухоли легкого в модели ксенотрансплантата мыши [67]. В отличие от TLR2, активация TLR7 опухолевыми экзосомами miR-21, miR-27b и miR-29a может эффективно ингибировать развитие рака легкого [68]. Что нас заинтриговало, так это то, что экзосома, полученная из опухоли, выполняет двойную функцию, стимулируя или подавляя рост опухоли. Это заставляет нас задуматься, какая функция экзосом играет главную роль в течении болезни, или на разных стадиях болезни экзосомы играют разные роли? Только когда мы глубже поймем функциональные правила экзосом, мы сможем лучше использовать отношения между экзосомами и TLR для лечения рака.Поэтому требуются дополнительные эксперименты.

Помимо опухоли легкого, взаимодействие между экзосомами и TLR также наблюдается при раке яичников и раке поджелудочной железы. При раке яичников экзосомы, полученные из раковых клеток, могут запускать воспалительные реакции против рака через сигнальные пути TLR2 и TLR4 [69]. В то время как экзосомы, полученные из клеток рака поджелудочной железы, могут подавлять экспрессию TLR4 посредством миР-203, ингибируя роль TLR4 в стимулировании ангиогенеза при раке поджелудочной железы [70].Изучая эти результаты, мы видим, что взаимодействие между экзосомой и TLR оказывает двойное влияние на развитие рака, и понимание этих знаний поможет нам эффективно использовать взаимосвязь между экзосомой и TLR для лечения заболеваний.

4. Экзосомы регулируют роль TLR при других заболеваниях

Кроме неврологических заболеваний и рака, иммуномодулирующая функция экзосом наблюдается и при других заболеваниях и физиологических процессах. Как первая линия хозяина, TLR играют важную роль в борьбе с инвазией патогенов, включая вирусы.У вируса есть много способов запустить сигнальный путь TLR; использование экзосом для переноса вирусных материалов является одним из них. Например, вирус лихорадки долины Рифт (RVFV) может интегрировать свою вирусную РНК в экзосомы, а затем запускать путь TLR посредством транспорта экзосом [71]. Более того, после инфицирования макрофагов гликопептидолипидами Mycobacterium avium (M. avium) экзосомы, полученные из макрофагов, содержат гликопептидолипиды M. avium (GPL), которые затем могут вызывать провоспалительные процессы через TLR2 и TLR4 [72].Кроме того, вирус может изменять экспрессию материала в экзосомах. Например, miR-148a-5p может нацеливаться и подавлять экспрессию TLR3. Однако экспрессия miR-148a-5p в экзосомах подавляется вирусом Duck Tembusu Virus (DTMUV), который, в свою очередь, способствует экспрессии TLR3, чтобы противостоять инфекции DTMUV [73].

Использование экзосом в качестве инструмента для запуска путей TLR также наблюдалось при других заболеваниях. РНК трансактивирующего ответного элемента (TAR РНК) является основным материалом экзосом, который был индуцирован ВИЧ-1, инфицированным первичной клеткой, который может эффективно связываться с TLR3 и высвобождать различные воспалительные факторы, чтобы противостоять инвазии ВИЧ-1 [74].Экзосомы, полученные из лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), могут нацеливаться на передачу сигналов TLR7 для стимуляции врожденного иммунитета [75], в то время как экзосомы, выделенные из сыворотки пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), могут продуцировать большое количество IFN- α , TNF- α , IL- 1 β и IL-6 через пути TLR1/2, TLR7, TLR9 и TLR4 [76].

Что нас интригует, так это то, что активация пути TLR через экзосомы также может быть маркером беременности у жвачных животных. Согласно Ruizgonzalez et al.Исследования показали, что экзосомы, выделенные из приливов матки во время беременности, могут воздействовать с oTr1 на опосредованную TLR передачу сигналов (особенно передачу сигналов TLR7 и TLT8), которые затем продуцируют обильные IFNT, указывающие на беременность у жвачных животных [77]. Исследование сифилиса показало, что экзосомы, содержащие miR-216a-5p, значительно ослабляют воспалительную реакцию, индуцированную rTp17, путем нацеливания на TLR4 [78]. Более того, TLR2-индуцированные мегакариоциты высвобождают внеклеточные везикулы (EVs), которые способны повторять передачу сигналов TLR2 в мегакариоцитарной клеточной линии (клетки Dami) для пополнения иммунного эффектора [79].

5. Выводы и перспективы на будущее

Врожденный иммунитет является первым барьером хозяина для сопротивления патогенам, который можно регулировать с помощью различных материалов. Экзосомы, как инструмент передачи информации между клетками, играют роль в регуляции сигнального пути TLR. В этом обзоре мы рассмотрели самые последние данные, касающиеся экзосомной регуляции путей TLR, которые обеспечивают потенциальный метод лечения заболеваний. Согласно нашему обзору, мы обнаружили, что экзосомы могут не только запускать врожденный иммунитет, но и подавлять врожденный иммунитет.В то же время мы обнаружили, что включение врожденного иммунитета не обязательно способствует заболеванию или даже усугубляет его. Поэтому понимание взаимодействия между экзосомой и TLR и их результатов важно для разработки новых терапевтических препаратов, вакцин и нового способа обнаружения заболеваний.

Согласно нашему обзору, исследования, направленные на изучение взаимодействия между экзосомами и TLR, ограничены, поскольку они объясняют только то, как материалы экзосом регулируют путь TLR, но то, как материалы поверхности экзосом влияют на экспрессию TLR, еще предстоит изучить.Из предыдущих исследований известно, что большинство экзосомных материалов и поверхностных белков происходят из родительских клеток [27, 28]; таким образом, состав экзосомы сложный и особенный, и это означает, что разные экзосомы клеточного происхождения выполняют разные функции по регуляции TLR. На самом деле это явление распространено. Например, экзосомы, полученные из клеток рака яичников, могут запускать сигнальные пути TLR2 и TLR4 [69], но экзосомы, индуцированные ВИЧ-1, инфицированным первичными клетками, могут активировать TLR3 [74]. Более того, мы обнаружили, что даже одна и та же экзосома будет выполнять более одной функции.Например, экзосомы, полученные из опухолевых клеток легких A549, могут запускать сигнальный путь TLR2 и TLR7, но действие TLR2 может способствовать росту опухоли легких [67], тогда как активация TLR7 может эффективно ингибировать развитие рака легких [68]. И из-за этой особенности экзосомы регуляция TLRs экзосомой становится сложной. Следовательно, чтобы лучше использовать взаимосвязь между экзосомами и TLR для лечения заболеваний, важно глубоко понимать, когда и какую функцию экзосомы будут играть во время заболевания.Однако в настоящее время исследования по регуляции TLR экзосомой все еще находятся в базовой стадии. Таким образом, для дальнейшего изучения взаимодействия между экзосомой и TLRs, чтобы определить, какие материалы содержит конкретная экзосома и как эти материалы меняются во время болезни, это хорошее начало. Кроме того, настоящие исследования экзосом были ограничены культивируемыми клетками; функции экзосом in vivo еще предстоит выяснить. Это связано с тем, что технология изучения биологической функции экзосом in vitro широко недоступна, но в некоторых экспериментах изучались функции экзосом у живых животных, но это ограничивается только частями живых животных и основами [80].Таким образом, необходимо дальнейшее изучение биологической функции экзосом in vitro.

В дополнение к разработке методов изучения экзосом также важно понять роль экзосом и найти надежный способ введения лекарства или химического соединения. До сих пор у нас есть некоторые способы введения, такие как внутримышечная инъекция, пероральное введение и глазные капли. Но каждый метод имеет свои недостатки, особенно некоторые лекарства не могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер.Однако экзосома как инструмент для переноса материалов in vitro может быть идеальным инструментом для переноса лекарств и химических компонентов, тем более что она может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Фактически, исследования показали, что использование экзосом в качестве инструмента для доставки лекарств или химических компонентов для лечения или ослабления симптомов заболевания. Например, исследования показали, что введение мышам экзосомы, несущей специфическую siRNA, может успешно снижать уровень α -syn [81]. Из нашего обзора следует, что материалы экзосом могут регулировать развитие заболеваний посредством взаимодействия с TLR.Используя эти знания, интеграция материалов в эти экзосомы и введение их в организм является жизнеспособным терапевтическим подходом, в то время как также необходим эффективный и быстрый метод интеграции активных факторов в экзосомы и доставки их в определенные места.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении этой публикации.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (31872475).

Отмена анти-ФНО при воспалительном заболевании кишечника | ГЭ

1Введение

Введение анти-ФНО изменило течение воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Эти препараты доказали свою эффективность в заживлении слизистой оболочки, а также в снижении частоты хирургических вмешательств и госпитализаций. Их внедрение в клинику привело к серьезным сдвигам в терапевтической парадигме, которая эволюционировала от простой симптоматической клинической ремиссии к устойчивой и глубокой ремиссии. Параллельно с эволюцией этих терапевтических целей мы также наблюдаем сдвиг в стратегиях лечения ВЗК.Центральное место в этих стратегиях занимают раннее введение иммуносупрессии, быстрая эскалация терапии анти-ФНО (ускоренная пошаговая стратегия) или раннее введение комбинированной терапии (стратегия «сверху вниз») в сочетании с жестким и частым контролем воспалительной активности. , и корректировка терапии на основе этой оценки (стратегия лечения до достижения цели). часто в качестве комбинированной терапии.Однако, несмотря на их доказанную эффективность, высокая стоимость и безопасность анти-ФНО являются одними из основных проблем, связанных с их длительным использованием, которые могут побудить врачей и пациентов прекратить прием препаратов при достижении устойчивой и глубокой ремиссии. Вопросы о том, следует ли, когда и у кого прекратить прием анти-ФНО, активно обсуждаются в научном сообществе. Многие исследования в настоящее время сообщают о частоте рецидивов после деэскалации препарата в надежде выявить подгруппу пациентов, у которых терапия может быть снижена до минимально эффективной терапии, которая может поддерживать ремиссию.Однако до сих пор не было определено никаких окончательных доказательств или стратегии. Здесь наша цель состояла в том, чтобы рассмотреть и обобщить имеющиеся данные о прекращении приема анти-ФНО при ВЗК всесторонним образом, который мог бы предоставить информацию и, надеюсь, рекомендации в клинической практике.

2Почему в клинической практике рассматривается вопрос об отмене анти-ФНО?

Может показаться нелогичным прекращать терапию после достижения ее терапевтических целей; как клиницисты, так и пациенты могут сопротивляться, опасаясь рецидива и/или потери эффективности в случае повторного лечения.Тем не менее, терапевтическая деэскалация рассматривается в клинической практике по нескольким причинам, а именно: (1) проблемы безопасности или побочные эффекты, (2) стоимость/национальные правила и (3) особые ситуации, такие как беременность, путешествие или предпочтения пациента.

2.1 Безопасность

В целом, при соблюдении надлежащих мер предосторожности анти-ФНО агенты имеют хороший краткосрочный и среднесрочный профиль безопасности. Тем не менее, мы также должны признать, что время последующего наблюдения за анти-ФНО и комбинированной терапией все еще очень ограничено. Примером этого может служить использование тиопурина при ВЗК.Хотя эти препараты используются при ВЗК уже более 30 лет3, только недавно была окончательно подтверждена их связь с развитием лимфопролиферативных заболеваний4 и рака кожи5. Повышенный риск инфекций и/или злокачественных при длительной анти-ФНО терапии при ВЗК,6 особенно при использовании в комбинированной терапии. Терапия анти-ФНО может увеличить риск инфекций,6 особенно грибковых и бактериальных,7 и незначительно увеличить риск меланомы.8 Пациенты, получающие комбинированную терапию, могут иметь повышенный риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы9 и инфекций.6 Определенные группы населения, такие как пожилые люди или дети мужского пола,10–12 могут подвергаться осложнения. Кроме того, побочные эффекты могут потребовать отмены препарата.

2.2 Затраты/национальные нормы

Параллельно с сокращением количества операций и госпитализаций в биологическую эру13, недавно опубликованное исследование COIN14 показало, что прямые затраты на здравоохранение при ВЗК в настоящее время во главе с лекарствами.Цель этого исследования, проведенного в Нидерландах, состояла в том, чтобы предоставить обновленный обзор общих затрат на ВЗК в нынешнюю эпоху расширения использования биологических препаратов. Это исследование показало, что использование анти-ФНО составляет 64% и 31% прямых затрат при БК и ЯК соответственно. экономической эффективности этих методов лечения (скорее наоборот), эти затраты действительно значительны.На самом деле, ряд национальных обществ и групп экспертов рекомендовали прекращать прием анти-ФНО после одного или двух лет терапии при условии достижения клинической ремиссии.15–17

, страховые полисы)

Все большее число женщин, больных ВЗК, беременеют во время лечения анти-ФНО. Инфликсимаб (IFX) и адалимумаб (ADA) проникают через плаценту, и уровни препарата в сыворотке у ребенка могут превышать уровни у матери.20 Другая особая ситуация относится к пациентам, путешествующим в течение длительного времени в районах мира, где доступ к лекарствам или медицинским учреждениям ограничен или где серьезные инфекции, такие как туберкулез, являются эндемичными. Решение о продолжении приема анти-ФНО в таких особых ситуациях должно быть тщательно взвешено с учетом риска рецидива с учетом ожиданий пациента.

3Какова частота рецидивов после прекращения лечения?

Перед клиницистами и пациентами часто встает вопрос, можно ли прекратить терапию анти-ФНО, если достигнута ремиссия заболевания.Однако, несмотря на все исследования, в которых в настоящее время рассматривается этот вопрос при ВЗК, до сих пор не выработана окончательная стратегия.21 Это может быть связано с большой неоднородностью различных исследований, что не позволяет сделать однозначные выводы об идеальном клиническом сценарии, когда прием препарата можно было бы прекратить. Кроме того, и это наиболее важно, трудно сделать однозначные выводы об эффекте отмены анти-ФНО из-за отсутствия контрольных данных.

3.1 Прекращение приема анти-ФНО при болезни Крона

Многие исследования в настоящее время посвящены отмене анти-ФНО при болезни Крона (см. сводку наиболее важных исследований в Таблице 1).22–33 Исследование STORI (отмена инфликсимаба у пациентов с болезнью Крона в стабильной ремиссии, получающих комбинированную терапию с иммуносупрессорами) было центральным исследованием, стимулировавшим клинические исследования по этой теме, за которым впоследствии последовало множество исследований. Это было многоцентровое исследование под руководством GETAID, и оно было первым проспективным исследованием, специально разработанным для оценки риска рецидива и определения предикторов рецидива после отмены поддерживающей терапии анти-ФНО.34 Пациенты, участвующие в исследовании, должны были принимать стероиды. — свободная ремиссия в течение как минимум 6 мес, в то время как плановый ИФК в течение как минимум 1 года в сочетании со стабильной дозой иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат).Среди 115 пациентов с БК с люминальным поражением, которые были зарегистрированы (перианальная БК была исключена), частота рецидивов составила 43,9% (±5,0%) в течение 1 года и 52,2% (±5,2%) в течение 2 лет после остановка IFX. Рецидив произошел в среднем через 16,4 месяца. Вслед за STORI последовали многие другие ретроспективные и предполагаемые когорты. Важно отметить, что в большинстве этих исследований пациентам прекращали прием анти-ФНО в период клинической ремиссии (с различными определениями клинической ремиссии и различной продолжительностью ремиссии до отмены препарата).Интересно, что частота рецидивов в этих исследованиях довольно однородна: от 21 до 56% через 12 месяцев и от 47 до 64% ​​через 24 месяца соответственно [24, 29, 31, 34–41] (см. Таблицу 1). Исключением является исследование Papamichael et al42, в котором сообщалось о более низкой частоте рецидивов после прекращения приема препарата; кумулятивная вероятность сохранения устойчивой клинической ремиссии после первого, второго, третьего, четвертого и пятого года составила 96%, 93%, 88%, 79,9% и 72,8% соответственно. Однако к концу наблюдения (медиана 10 лет) у 52% пациентов возник рецидив.Исследования с длительным периодом наблюдения показали высокую частоту рецидивов от 27%42 до 65%36 через 5 лет и 88% через 10 лет37. недавно представленные, показали, что у 25% пациентов, прекративших прием анти-ФНО в первоначальном исследовании, в конечном итоге развилось повреждение кишечника (необходимость хирургической резекции, новая перианальная фистула).43

и эндоскопически) имели очень низкую вероятность рецидива.34 Эти результаты были признаны обнадеживающими, поскольку они предполагали, что подгруппа пациентов, достигших глубокой ремиссии, может быть хорошим кандидатом на прекращение терапии. Поэтому предполагалось, что прекращение приема анти-ФНО у пациентов с полной эндоскопической и биологической ремиссией может привести к еще более высоким показателям ремиссии. Тем не менее, недавние исследования, в которых участвовали пациенты в состоянии глубокой ремиссии (клинической и эндоскопической ремиссии), показали сходную частоту рецидивов: 22-74% через 12 месяцев,44,45, 47-49% через 24 месяца,44,46 и 50% через 36 месяцев. мес.,27 очень похоже на таковое при прекращении приема анти-ФНО во время клинической ремиссии.Например, в недавно опубликованной когорте пациенты, прекратившие прием анти-ФНО после достижения эндоскопической ремиссии (отсутствие изъязвлений), находились под проспективным наблюдением.46 Кумулятивная вероятность рецидива через 2 года составила 49%.46 Авторы сравнили частоту рецидивов. соотношение между подгруппой пациентов, у которых помимо эндоскопической ремиссии также наблюдалась биологическая ремиссия (FC

150 мг/кг и уровни СРБ ≤5 мг/л), и теми, у которых была только клиническая и только эндоскопическая ремиссия. Частота рецидивов через 2 года составила 60% и 52% соответственно (незначимо).Хотя эти данные требуют дальнейшего подтверждения, в когортах с соответствующим питанием они несколько разочаровывают, повышая вероятность того, что даже после достижения глубокой ремиссии болезнь в конечном итоге возобновит свою траекторию и воспалительный каскад возобновится после прекращения приема препарата. 3.2 Прекращение приема анти-ФНО при язвенном колите

Как и при БК, большинство исследований, посвященных отмене анти-ФНО при ЯК, очень разнородны (см. Таблицу 2).Тем не менее, частота рецидивов, о которых сообщается, в чем-то похожа, возможно, немного ниже, чем у БК. Исследования у взрослых показали частоту рецидивов, которая колеблется от 14–42% через 12 месяцев до 25–47% через 24 месяца24,37,38,41,47–50 (см. Таблицу 2). Исследования, в которых прием анти-ФНО был прекращен после достижения заживления слизистой оболочки, сообщают об одинаковой частоте рецидивов через 12 и 24 месяца: 17-25% и 25-35% соответственно47,50. В исследовании Steenholdt et al.37 с самым длительным наблюдением сообщалось о частоте рецидивов 60% в 4 часа.5 лет.37

4Можем ли мы предсказать рецидив после отмены анти-ФНО?

Поскольку прекращение приема анти-ФНО связано с высокой частотой рецидивов, крайне важно уметь идентифицировать факторы риска рецидива (таблица 3), которые могут дать информацию о риске/пользе отмены. Однако важно признать, что большинство исследований по прекращению приема анти-ФНО не были достаточно мощными для определения факторов риска рецидива, и поэтому клиницисты должны быть осторожны, полагаясь исключительно на эти факторы при принятии решения.Прекращение анти-ФНО (или любой другой терапии) вместо этого должно быть персонифицированным и индивидуальным решением, которое должно учитывать наличие факторов риска рецидива, фенотип пациента, предпочтения пациента, специфические факторы риска побочных эффектов пациента, взвешивая их против последствия рецидива у отдельного пациента21 (рис. 1).

Большинство исследований, сообщающих о прогностических факторах рецидива, были проведены на болезни Крона, и меньше доказательств доступно в отношении ЯК. Вообще говоря, факторы риска рецидива заболевания можно сгруппировать в четыре категории: (1) факторы, указывающие на (субклиническую) активную болезнь, (2) прогностические факторы неблагоприятного течения заболевания, (3) предшествующее течение заболевания и (4) другие факторы. смешанные факторы (табл. 3).21 Поскольку многие исследования включали пациентов, которые были прекращены во время клинической ремиссии, неудивительно, что признаки активного, но субклинического заболевания (отражаемые в виде повышенных воспалительных маркеров [повышенный уровень С-реактивного белка — СРБ, повышенный уровень фекального кальпротектина — ФК, высокое количество лейкоцитов и т. д.], наличие язв при эндоскопии или утолщение стенки кишечника на МРТ), постоянно идентифицируется во всех исследованиях как прогностический фактор рецидива [25, 34, 41, 51, 52]. сам по себе не является достаточным аргументом для прекращения приема препарата при ВЗК.Врачи, рассматривающие вопрос о прекращении приема анти-ФНО, должны всегда проводить полное обследование своих пациентов, включая эндоскопическое и/или рентгенологическое исследование, прежде чем принимать такое решение. Те пациенты, у которых имеются факторы риска, связанные с неблагоприятным течением заболевания, такие как молодой возраст на момент постановки диагноза, сложный фенотип и локализация заболевания в терминальном отделе подвздошной кишки, более распространенное заболевание, курение и т. прием препарата прекращается.29,31,35,42,46 Точно так же предыдущее течение болезни может быть информативным при рецидиве.Пациенты, у которых в прошлом было заболевание, которое было труднее контролировать, или у которых были более высокие терапевтические потребности, потребность в повышении дозы для достижения и/или поддержания ремиссии и т. д., могут отражать группу с более тяжелым заболеванием и, следовательно, могут быть с более высоким риском рецидива.31,35,49 Тип и продолжительность терапии и заболевания могут влиять на частоту рецидивов, поскольку более короткая продолжительность анти-ФНО и более длительная продолжительность заболевания до анти-ФНО были идентифицированы как предикторы рецидива в некоторых исследованиях, тогда как более короткий интервал между диагностикой заболевания и началом приема анти-ФНО и продолжение лечения иммуномодулятором были связаны с ремиссией.42,53 Были выявлены и другие факторы. Очень интересное открытие, которое в настоящее время воспроизведено в некоторых исследованиях, заключается в том, что у пациентов с более низкими или неопределяемыми минимальными уровнями до отмены препарата вероятность рецидива ниже [34, 42, 54]. -TNF во время ремиссии (эндоскопическая или радиологическая ремиссия зарегистрирована у 95% пациентов) перед прекращением измеряли минимальные уровни. Вероятность клинического рецидива через 12 месяцев наблюдения была в 30 раз выше (95% ДИ: 5.8–153) для тех, у кого обнаруживались определяемые минимальные уровни, по сравнению с теми, у кого этого не было.54 Этот результат также наблюдался в исследовании STORI, где минимальные уровни инфликсимаба >2 мг/л (ОР 2,5 [1,1–5,4)] были является предиктором рецидива.34 Это может показаться нелогичным, поскольку отсутствие или низкие минимальные уровни были связаны с худшими исходами,55 стимулируя использование терапевтического лекарственного мониторинга в клинике для оптимизации терапии. Однако для подгруппы пациентов с длительной ремиссией низкие или отсутствующие минимальные уровни могут указывать на то, что ремиссия больше не обусловлена ​​анти-ФНО, и, следовательно, этим пациентам больше не нужен препарат для поддержания состояния ремиссии.По той же теме очень интересно отметить, что для пациентов, прекращающих прием иммуномодуляторов и поддерживающих анти-ФНО, наличие хороших минимальных уровней анти-ФНО защищает от рецидива.56 Таким образом, терапевтический лекарственный мониторинг может в будущем стать мощный инструмент для отбора пациентов для отмены анти-ФНО.

Одно очень важное сообщение, которое возникло в ходе дополнительного исследования исследования STORI и позже было подтверждено в другой когорте, заключается в том, что клиническому рецидиву предшествует повышение уровня воспалительных маркеров.51,52 В ходе проспективного наблюдения STORI51 у 113 пациентов дважды в месяц измеряли СРБ и ФК; у тех, у кого позже возник рецидив, наблюдалось заметное повышение этих воспалительных маркеров, происходящее за 4 месяца до рецидива. Среднее значение ФК и СРБ до рецидива составило 534 мкг/г и 8 мг/л для рецидивирующих и 66,9 мкг/г и 3,7 мг/л для нерецидивных соответственно. пациентов, прекращающих прием анти-ФНО, тщательное наблюдение с регулярной лабораторной оценкой может позволить диагностировать рецидив еще до появления симптомов, предлагая возможность раннего вмешательства.

5Можем ли мы возобновить лечение после остановки?

Результаты некоторых исследований обнадеживают: в случае рецидива можно успешно и безопасно возобновить повторное лечение. Значительная часть пациентов, у которых в ходе исследований возник рецидив, лечились повторно. В большинстве исследований представлены только показатели клинической ремиссии/ответа после повторного лечения без каких-либо дополнительных подробностей. фаза. За исключением некоторых исключений [31, 36], показатели краткосрочной ремиссии/ответа на повторное лечение (часто с использованием того же биологического агента) в целом были очень хорошими: от 78 до 100 % при БК и 54–100 % при ЯК.38,41,47,49 В исследованиях, в которых сообщалось о более длительном наблюдении в течение как минимум одного года, сообщалось о частоте клинической ремиссии от 80 до 92% в течение одного года35,50,53 для целиакии.

6Неотвеченные вопросы и точки зрения

Есть много оставшихся без ответа вопросов, которые стоит упомянуть. Первое и самое важное заключается в том, что до сих пор нет контролируемого исследования, которое действительно могло бы ответить на вопрос, является ли сохранение анти-ФНО более эффективным для поддержания ремиссии по сравнению с прекращением приема препарата. Во-вторых, не хватает исследований с соответствующей мощностью, изучающих возможность снижения дозы анти-ФНО после достижения ремиссии, хотя это может быть интересным подходом для снижения затрат и, возможно, побочных эффектов.59 Например, при ревматоидном артрите метаанализ деэскалации анти-ФНО в рандомизированных и контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом (РА) показал, что при снижении дозы препарата (только данные по этарнецепту) не было худшие исходы, прекращение приема препарата (данные этарнецепта или адалимумаба) приводило к более высокой частоте клинической активности и худшим рентгенологическим и функциональным исходам. 60 При ВЗК эта возможность изучалась в трех небольших исследованиях с явно хорошими результатами.22,25,61 В-третьих, отмена анти-ФНО, когда препарат использовался в качестве монотерапии, также недостаточно изучена при ВЗК, что отражает клиническую практику, где эти препараты часто используются в комбинации с иммуномодулятором. В-четвертых, также очень интересно отметить, что нет исследований, специально изучающих отмену анти-ФНО на ранних стадиях заболевания. Данные из ревматологии свидетельствуют о том, что исследования, посвященные отмене препарата после ранней медикаментозной терапии анти-ФНО, могут быть более плодотворными.62 Наконец, тема персонализации прекращения лечения с учетом риска развития осложнений у конкретного пациента требует дальнейшего изучения.10

Очевидно, что тема деэскалации лекарств является очень важной при ВЗК и требует дальнейших исследований. Вскоре начнется большое исследование, финансируемое Европейским союзом (проект Biocycle), которое, вероятно, решит многие вопросы, на которые даны ответы.63 Этот крупный многоцентровый проект впервые будет изучать различные стратегии прекращения приема наркотиков контролируемым образом.Пациенты с CD в устойчивой ремиссии без стероидов на комбинированной терапии будут рандомизированы для продолжения терапии, прекращения приема анти-ФНО или иммуномодулятора. Затем результаты этого исследования будут использованы для информирования о концепции циклов лечения ВЗК, характеризующихся периодами, когда вводятся как анти-ФНО, так и иммуномодуляторы, чередующимися с периодами, когда любой из препаратов отменяется после достижения ремиссии. Надеемся, что это большое исследование проинформирует нас о том, как наилучшим образом использовать современные терапевтические стратегии, которые у нас есть в настоящее время, и прольет свет на этот важный вопрос в клинической практике.

Раскрытие этических норм Защита людей и животных

Авторы заявляют, что в рамках данного исследования не проводились эксперименты на людях или животных.

Конфиденциальность данных

Авторы заявляют, что в этой статье нет данных о пациентах.

Право на неприкосновенность частной жизни и информированное согласие

Авторы заявляют, что в этой статье нет данных о пациентах.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Вклад автора

JT внес существенный вклад в концепцию и разработку, получение, анализ и интерпретацию данных и подготовил проект статьи.MC и JFC критически отредактировали рукопись на наличие важного интеллектуального содержания. Все авторы предоставили окончательное одобрение версии для публикации.

Эффективность и безопасность антиинтегриновых антител при воспалительных заболеваниях кишечника: систематический обзор и метаанализ

Ссылки

1. Авраам С., Чо Дж. К. Воспалительное заболевание кишечника. N Engl J Med 2009; 361: 2066-2078.

2. Баарс Дж. Э., Луман К. В., Стейерберг Э. В., Бьюкерс Р., Тан А. С., Веустен Б. Л., Куйперс Э. Д., Ван дер Вуде К. Дж.Риск колоректальной карциномы, связанной с воспалительным заболеванием кишечника, ограничен: результаты общенационального вложенного исследования случай-контроль. Am J Gastroenterol 2011; 106: 319-328.

3. Сика Г.С., Бьянконе Л. Хирургия воспалительных заболеваний кишечника в эпоху лапароскопии. World J Gastroenterol 2013; 19: 2445-2448.

4. Costa J, Magro F, Caldeira D, Alarcão J, Sousa R, Vaz-Carneiro A. Инфликсимаб снижает количество госпитализаций и хирургических вмешательств у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: систематический обзор и метаанализ.Воспаление кишечника Dis 2013; 19: 2098-2110.

5. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ. Краткосрочное исследование химерного моноклонального антитела сА2 к фактору некроза опухоли альфа при болезни Крона. Группа изучения болезни Крона cA2. N Engl J Med 1997; 337: 1029-1035.

6. Нанда К.С., Чейфец А.С., Мосс А.С. Влияние антител к инфликсимабу на клинические исходы и уровни инфликсимаба в сыворотке у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК): метаанализ.Am J Gastroenterol 2013; 108: 40-47.

7. Cesarini M, Fiorino G. Управление движением лейкоцитов: новая терапевтическая стратегия при воспалительных заболеваниях кишечника — обновление. Эксперт Rev Clin Immunol 2013; 9: 301-306.

8. Кили К.А., Риви М.П., ​​Аллингтон Д.Р. Натализумаб для лечения рассеянного склероза и болезни Крона. Энн Фармакотер, 2005 г.; 39: 1833-1843.

9. Tilg H, Kaser A. Ведолизумаб, гуманизированное mAb против интегрина a4b7 для потенциального лечения язвенного колита и болезни Крона.Curr Opin Investig Drugs 2010; 11: 1295-1304.

10. Schoenfeld P, Cook D, Hamilton F, Laine L, Morgan D, Peterson W. Доказательный подход к гастроэнтерологической терапии. Гастроэнтерология 1998; 114: 1318-1325.

11. Гордон Ф.Х., Лай К.В., Гамильтон М.И., Эллисон М.С., Сривастава Э.Д., Фувезер М.Г., Донохью С., Гринлис С., Субхани Дж., Амлот П.Л., Паундер Р.Э. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование гуманизированного моноклонального антитела к интегрину альфа-4 при активной болезни Крона.Гастроэнтерология. 2001 август; 121 (2): 268-274.

12. Гош С., Голдин Э., Гордон Ф.Х., Мальхов Х.А., Раск-Мадсен Дж., Рутгертс П., Вихналек П., Задорова З., Палмер Т., Донохью С. Панъевропейская исследовательская группа по натализумабу. Натализумаб при активной болезни Крона. N Engl J Med 2003; 348: 24-32.

13. Сандборн В. Дж., Коломбель Дж. Ф., Эннс Р., Фиган Б. Г., Ханауэр С. Б., Лоуренс И. С., Панакчоне Р., Сандерс М., Шрайбер С., Тарган С., ван Девентер С., Голдблюм Р., Деспейн Д., Хогге Г. С., Рутгертс П.Международная эффективность натализумаба в качестве активной терапии Крона (ENACT-1) Испытательная группа. Оценка натализумаба в качестве непрерывной терапии (ENACT-2) в экспериментальной группе. Индукционная и поддерживающая терапия натализумабом при болезни Крона. N Engl J Med 2005; 353: 1912-1925.

14. Тарган С.Р., Фиган Б.Г., Федорак Р.Н., Лашнер Б.А., Паначчоне Р., Презент Д.Х., Шпелманн М.Е., Рутгертс П.Дж., Туласай З., Вольфова М., Вольф Д.К., Эрнандес С., Борнстейн Дж., Сандборн В.Дж. Международная группа исследования эффективности натализумаба в ответной реакции и ремиссии болезни Крона (ENCORE).Натализумаб для лечения активной болезни Крона: результаты исследования ENCORE. Гастроэнтерология 2007; 132: 1672-1683.

15. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, Fedorak RN, Paré P, McDonald JW, Cohen A, Bitton A, Baker J, Dubé R, Landau SB, Vandervoort MK, Parikh A. Лечение активной болезни Крона с помощью MLN0002, a гуманизированное антитело к интегрину альфа-4-бета-7. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1370-1377.

16. Фиган Б.Г., Гринберг Г.Р., Уайлд Г., Федорак Р.Н., Паре П., Макдональд Дж.В., Дубе Р., Коэн А., Стейнхарт А.Х., Ландау С., Агуцци Р.А., Фокс И.Х., Вандервурт М.К.Лечение язвенного колита гуманизированным антителом к ​​интегрину альфа-4-бета-7. N Engl J Med 2005; 352: 2499-2507.

17. Фиган Б.Г., Рутгертс П., Сэндс Б.Е., Ханауэр С., Коломбель Дж.Ф., Сандборн В.Дж., Ван Аш Г., Акслер Дж., Ким Х.Дж., Данезе С., Фокс И., Милч С., Санкох С., Вайант Т., Сюй Дж., Парих А. GEMINI 1 Исследовательская группа. Ведолизумаб в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита. N Engl J Med 2013; 369: 699-710.

18. Вермейр С., О’Бирн С., Кейр М., Уильямс М., Лу Т.Т., Мэнсфилд Дж.К., Лэмб К.А., Фиган Б.Г., Панес Дж., Салас А., Баумгарт Д.К., Шрайбер С., Дотан И., Сандборн В.Дж., Тью Г.К., Лука Д., Танг М.Т., Дил Л., Истхэм-Андерсон Дж., Де Хертог Г., Перрье С., Эген Дж.Г., Кирби Дж.А., ван Аше Г., Рутгертс П.Этролизумаб в качестве индукционной терапии язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы. Ланцет 2014; 384: 309-318.

19. Сандборн В.Дж., Фиган Б.Г., Рутгертс П., Ханауэр С., Коломбель Дж.Ф., Сэндс Б.Е., Лукас М., Федорак Р.Н., Ли С., Бресслер Б., Фокс И., Росарио М., Санкох С., Сюй Дж., Стивенс К., Милч С., Парих А. GEMINI 2 Study Group. Ведолизумаб в качестве индукционной и поддерживающей терапии болезни Крона. N Engl J Med. 2013; 369: 711-721.

20. Сэндс Б.Е., Фиган Б.Г., Рутгертс П., Коломбель Дж.Ф., Сэндборн В.Дж., Си Р., Д’Ханс Г., Бен-Хорин С., Сюй Дж., Росарио М., Фокс И., Парих А., Мильч С., Ханауэр С.Эффекты индукционной терапии ведолизумабом у пациентов с болезнью Крона, у которых лечение антагонистами фактора некроза опухоли оказалось неэффективным. Гастроэнтерология 2014; 147: 618-627.

21. Эхтешами-Афшар С., Никфар С., Резайе А., Абдоллахи М. Систематический обзор и метаанализ влияния инфликсимаба на частоту колэктомии и послеоперационных осложнений у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Arch Med Sci 2011; 7: 1000-1012.

22. Нанда К.С., Чейфец А.С., Мосс А.С.Влияние антител к инфликсимабу на клинические исходы и уровни инфликсимаба в сыворотке у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК): метаанализ. Am J Gastroenterol 2013; 108: 40-47.

23. Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, Hanauer SB, Talley NJ, Moayyedi P. Эффективность биологической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника: систематический обзор и метаанализ. Am J Gastroenterol 2011; 106: 644-659.

24. Rommer P, Dudesek A, Stüve O, Zettl U. Моноклональные антитела в лечении рассеянного склероза.Клин Экспер Иммунол 2014; 175: 373-384.

25. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, Subramanyam M, Goelz S, Natarajan A, Lee S, Plavina T, Scanlon JV, Sandrock A, Bozic C. Риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с натализумабом. N Engl J Med 2012; 366: 1870-1880.

26. Сакураба А., Кейашян К., Коррейя С., Мелек Дж., Коэн Р.Д., Ханауэр С.Б., Рубин Д.Т. Натализумаб при болезни Крона: результаты исследований третичного центра воспалительных заболеваний кишечника в США.Воспаление кишечника Dis 2013; 19: 621-626.

27. Рутгертс П.Дж., Федорак Р.Н., Хоммес Д.В., Штурм А., Баумгарт Д.К., Бресслер Б., Шрайбер С., Мэнсфилд Дж.К., Уильямс М., Танг М., Висич Дж., Вей Х, Кейр М., Лука Д., Даниленко Д., Эген Дж., О’Бирн С. Рандомизированное исследование фазы I этролизумаба (rhuMAb b7) при язвенном колите средней и тяжелой степени. Гут 2013; 62: 1122-1130.

28. Lobaton T, Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Обзорная статья: противоспаечная терапия при воспалительных заболеваниях кишечника.Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 579-594.

Примечания

Примечания автора

[email protected]

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.